LE QUOTIDIEN : Qu’est-ce que Carla-M19 ?
Pr IBRAHIM YAKOUB-AGHA : Carla-M19 est un protocole de production académique de CAR-T cells anti-CD19 visant à traiter des patients adultes atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) réfractaire ou en rechute. Dans cette forme de LAM, où une expression aberrante du récepteur CD19 est observée, la thérapie par CAR-T cells anti-CD19 représente un espoir important pour les patients. En effet, la greffe de moelle allogénique reste le traitement de référence, mais elle n’est envisageable qu’en cas de rémission de la maladie.
En collaboration avec le CHU de Rouen, nous avons donc mis au point un protocole de fabrication de ces CAR-T cells et reçu l’autorisation de l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) le 7 octobre 2024. Le promoteur de ce protocole est le CHU de Lille. Les patients, qu’ils soient originaires du Nord-Pas-de-Calais ou d’autres régions, seront pris en charge au CHU de Lille, au sein de notre unité de thérapie cellulaire. Le prélèvement des lymphocytes sera réalisé à l’Établissement français du sang (EFS) de Lille, tandis que les premières productions académiques auront lieu dans une unité spécialisée du CHU de Rouen, avant d’être progressivement transférées à l’unité de production du CHU de Lille. Le protocole est désormais officiellement mis en place avec un recrutement de patients prévu à partir de mars 2025.
Quelles sont les caractéristiques de ce type de projet ?
Aujourd’hui, en Europe, la production des CAR-T cells – considérées comme des « médicaments » – est régie par une réglementation interdisant de produire académiquement des CAR-T cells dans des indications connues et déjà assurées par les industriels. Ainsi, si les acteurs académiques souhaitent en fabriquer, cela ne peut se faire que selon deux modèles. Le premier s’appuie sur un protocole de recherche qui, après agrément, autorise à produire académiquement des CAR-T cells dans des indications existantes. Le second permet de produire académiquement des CAR-T cells dans des indications « niches », c’est-à-dire en dehors de celles ayant une autorisation de mise sur le marché. C’est à ce modèle que correspond le protocole Carla-M19.
Mais pour pouvoir produire des CAR-T cells, quel que soit le modèle, un agrément des autorités de santé est obligatoire, en plus de la validation du protocole de recherche. Les CAR-T cells dépendent en effet des réglementations de bonnes pratiques de fabrication (BPF) des médicaments de thérapie innovante (MTI) et il est nécessaire de disposer d’une unité de production avec des salles blanches.
En France, d'autres unités comme la nôtre se préparent à produire des CAR-T cells. Il y a le projet Artemis, des Hospices civils de Lyon, qui vient d’inaugurer en février 2025 sa propre plateforme de bioproduction, ou encore le projet Meary, de l’AP-HP, qui a obtenu un financement de programme hospitalier de recherche clinique (PHRC) et est en cours d’élaboration de ses protocoles. Nous travaillons également avec l’institut hospitalo-universitaire (IHU) de Montpellier qui vient d’obtenir un PHRC dans une maladie auto-immune. Un autre projet de production académique de CAR-T cells avait également vu le jour à l’EFS de Besançon. Il a, depuis, migré vers un modèle de start-up (Advesya) pour poursuivre son développement. Comme nous, ces centres ont obtenu les premières accréditations de l’ANSM attestant de la capacité de leurs unités à produire des médicaments de thérapie innovante préparés ponctuellement (MTI-PP) dans les BPF. Les centres de production académique en France se sont réunis dans un groupe de travail (GT3- bioproduction du consortium national UNITC), afin d’harmoniser et optimiser leurs procédures.
Comment se positionnent ces projets académiques dans le paysage de production de thérapies cellulaires ?
En France, nous avons beaucoup de retard par rapport au reste du monde, notamment la Chine et les États-Unis, mais aussi par rapport aux autres pays européens.
Nous possédons, certes, un nombre important de centres administrant des CAR-T cells, environ 36, face au développement et au besoin croissant de ce type de thérapie innovante.
La France a beaucoup de retard par rapport au reste du monde, notamment la Chine et les États-Unis, mais aussi par rapport aux autres pays européens
Cependant, nous dépendons aujourd’hui des industriels pour pouvoir administrer des CAR-T alors que la production académique aurait de nombreux avantages pour les patients comme pour les centres. Il y a là matière à réflexion. La demande croissante de CAR-T cells dans de nombreuses pathologies dépassera sûrement la capacité de production des laboratoires. C’est pour cela, je pense, qu’il y aura un jour un modèle décentralisé. Les industriels pourraient par exemple vendre les vecteurs et les réactifs aux centres académiques – comme nous le faisons – afin qu’ils produisent eux-mêmes les CAR-T cells pour leurs patients dans leur propre unité de production. Beaucoup d’indices nous intiment de nous préparer à pouvoir produire des CAR-T cells académiques. Les hôpitaux doivent se préparer et nous devons encourager ce type d’unité de recherche et développement.
Quel apport en pratique ?
Nous estimons que nous pourrons produire les CAR-T cells pour un patient donné en 10 à 12 jours, du prélèvement des lymphocytes autologues à la réinjection des cellules. Un délai plus rapide qu’actuellement. De plus, les laboratoires à qui nous faisons appel aujourd'hui se situent à l’étranger et nous obligent donc à congeler les lymphocytes des patients pour le transport. Mais ces lymphocytes sont déjà « fatigués » et la congélation peut constituer un désavantage par rapport aux cellules fraîches.
Au-delà de cet aspect logistique, la production académique constituera un avantage national pour la France. Cela permettrait d’autofinancer des unités avec des chercheurs partageant leur temps entre la production de CAR-T cells et la recherche. Il est indispensable de maintenir des ressources humaines et des unités fonctionnelles dans la fonction publique.
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