Si les modulateurs de CFTR, en particulier le Kaftrio, ont radicalement changé la prise en charge de la mucoviscidose, quelque 35 % de patients ne peuvent pas en bénéficier. L'association Vaincre la Mucoviscidose déploie un nouveau dispositif de recherche, baptisé « Di-T-Cap », dont le but sera de trouver des solutions de traitement destinées aux patients non éligibles à la trithérapie élexacaftor/ivacaftor/tezacaftor.
« Di-T-Cap » sera financé à hauteur d'un million d'euros par an par l'association qui consacre déjà 3 millions chaque année au financement de la recherche. Le dispositif tire son originalité du fait que les chercheurs ne proposent pas leur projet dans le cadre d’un appel à projets, mais répondent à une commande spécifique de l’association, est-il précisé dans un communiqué de l'association.
Deux consortiums de chercheurs participent à Di-T-Cap : celui porté par Fabrice Lejeune, sur les nouvelles pistes pour corriger les altérations moléculaires de patients présentant un profil génétique rare (incluant des mutations stop et/ou d'épissage), non éligibles aux modulateurs de CFTR ; le second coordonné par le Dr Antoine Roux, pneumologue à l'hôpital Foch (Suresnes), sur la prévention et le traitement du rejet du greffon pulmonaire.
Outrepasser les codons stop
Le premier consortium de Fabrice Lejeune va évaluer différentes stratégies. L'une d'entre elles est spécifique aux mutations non-sens, afin d'identifier et tester des molécules dites « inductrices de translecture ». Les chercheurs attendent de ces molécules qu'elles soient capables de forcer le passage du codon stop prématuré et ainsi la synthèse d'une protéine complète, au moins semi-fonctionnelle.
Des recherches sont prévues autour de l'utilisation de courtes séquences d'ADN, appelés oligonucléotides anti-sens, se liant de façon spécifique à l'ARN codant pour le CFTR. L'objectif est d'en modifier sa lecture afin de corriger l'anomalie. Cette stratégie est adaptée aux mutations d'épissage, mais peut être appliquée à certaines mutations non-sens.
Une dernière approche repose l'édition du génome. Elle consiste à utiliser des outils ayant une action très précise et fine pour corriger les anomalies génétiques au niveau du gène CFTR.
Afin de déterminer les approches thérapeutiques les plus efficaces, ce premier consortium mobilisera cinq équipes de recherche aux expertises complémentaires au seinde l'institut OncoLille, de l'université de Montpellier, de l'Institut Necker-Enfants Malades, de l'université de Poitiers, de l'Institut Mondor de recherche biomédicale.
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