Avancées majeures dans les xénotransplantations

Après plusieurs tentatives infructueuses dans la seconde moitié du XX^e siècle, plusieurs expériences de xénotransplantation ont été menées aux États-Unis sans provoquer de rejet humoral hyperaigu. Deux greffes de rein de porc ont été réalisées chez des patients en état de mort encéphalique. Et surtout, un cœur de porc a été transplanté le 7 janvier chez un patient de 57 ans souffrant d’insuffisance cardiaque terminale et inéligible à une greffe classique. Ce patient est décédé le 9 mars.

Ces interventions lèvent « implicitement le moratoire international sur les greffes inter-espèces décrété en 1999 en raison du risque de transmission à l’espèce humaine de rétrovirus endogènes », observe le Pr Pascal Vouhé, chirurgien cardiaque pédiatrique et membre de l’Académie de médecine. Ces annonces étaient « attendues », poursuit-il, tant les xénogreffes apparaissent comme une piste privilégiée pour faire face à la pénurie d'organes.

Un porc avec 10 mutations génétiques

Dans les trois interventions américaines, les équipes ont eu recours à un modèle de porc génétiquement modifié, développé par l'entreprise Revivicor (filiale d'United Therapeutics) et baptisé GalSafe. Trois gènes responsables du rejet aigu ont été mis « KO » (knocking-out, invalidés) chez ce modèle de porc donneur, et notamment un antigène sucré, connu sous le nom d’alpha-gal, « présent à la surface des cellules porcines et qui entraîne une réponse violente et quasiment immédiate de rejet hyperaigu du greffon », indique le Pr Gilles Blancho, néphrologue au CHU de Nantes et directeur de l’Institut de transplantation-urologie-néphrologie (ITUN).

Un autre gène a été éliminé pour empêcher une croissance excessive du tissu cardiaque du porc. Et six gènes humains responsables de l'acceptation immunitaire du cœur de porc ont été insérés (knocking-in) dans le génome de l’animal donneur.

Le recours à des patients en état de mort encéphalique pour les deux xénogreffes de rein constitue « une étape importante » pour confirmer les résultats obtenus précédemment sur les primates non humains, selon le Pr Alexandre Loupy, néphrologue à l’hôpital Necker-Enfants malades et directeur du Paris Transplant Group. Ces essais ont aussi permis « d’observer certains paramètres macroscopiques, par exemple des lésions d’ischémie-reperfusion ou des signes de nécrose typiques d’un rejet humoral hyper­aigu, et de monitorer les constantes clinico-biologiques », indique-t-il.

Vers une « accélération des essais »

De multiples incertitudes demeurent néanmoins quant à la réponse immunitaire et inflammatoire, à la survenue d’épisodes de rejet (cellulaire ou humoral) à court, moyen et long termes et quant aux constantes clinico-biologiques des greffons.

Les résultats préliminaires de ces premières expériences n’en restent pas moins « exceptionnels » et devraient donner lieu à une « accélération des essais », ajoute le Pr Vouhé. L’enjeu sera notamment de répondre aux questions toujours en suspens de la survenue d’un rejet plus tardif ou sur l'intérêt des traitements immunosuppresseurs à base d'anticorps monoclonaux.

De nombreuses investigations restent à mener avant d’envisager des xénotransplantations à grande échelle. Et, « comme cela est fait depuis des décennies en transplantation humaine, on peut, par exemple, aisément penser qu’il sera nécessaire de développer des classifications du rejet spécifiques à la xénotransplantation », anticipe le néphrologue.