Une piste thérapeutique prometteuse contre la fibrose rénale

DE NOTRE CORRESPONDANTE

« NOS RÉSULTATS ont des implications importantes pour les personnes affectées de maladie rénales, patients que je soigne tous les jours. Les protéines kinases, telles que l’HIPK2, sont des cibles thérapeutiques hautement efficaces. Nous avons hâte d’explorer plus amplement cette voie », souligne le Dr John Cijang He (Mount Sinaï School of Medicine, New York) qui a co-dirigé ce travail avec le Dr Avi Ma’ayan (Mount Sinaï School of Medicine, Systems Biology Center New York, NY).

La fibrose rénale est un processus final commun de nombreuses formes de néphropathies chroniques, y compris la néphropathie associée au VIH (NAVIH) pour laquelle il existe un modèle murin (la souris transgénique VIH ou souris Tg26).

Jin et coll. ont cherché à identifier, par une approche systématique, les protéines kinases qui sont responsables des changements d’expression observés dans la fibrose rénale.

Ils ont tout d’abord étudié la souris Tg26, un modèle murin de la néphropathie associée au VIH.

En comparant l’expression génique de la souris Tg26 à celle d’une souris normale, et en utilisant un nouveau logiciel informatique de biologie des systèmes appelé Expression2Kinases, qui a été développé par le laboratoire du Dr Ma’ayan, les chercheurs ont découvert l’implication jusqu’ici inconnue d’une protéine kinase, qui a été appelée HIPK2.

Également dans les reins de patients.

Cette protéine kinase HIPK2 (Homeo-domain Interacting Protein Kinase 2), qui régule l’expression de certains gènes, est hautement activée chez les souris Tg26 qui développent une fibrose rénale.

L’expression HIPK2 est élevée non seulement dans les reins des souris Tg26 mais aussi dans les reins de patients ayant diverses maladies rénales, telles qu’une glomérulosclérose segmentaire et focale, une néphropathie diabétique et une néphropathie à IgA.

Ils montrent que l’infection par le VIH augmente les concentrations de la protéine HIPK2, en favorisant le stress oxydatif qui inhibe la dégradation protéosomique (médiée par SIAH1) d’HIPK2.

La protéine HIPK2 induit alors l’apoptose et l’expression des marqueurs de transition « épithélial » vers « mésenchymateux » dans les cellules épithéliales rénales en activant les voies du p53, TGF-beta-Smad3, et Wnt-Notch.

Enfin, l’élimination de la protéine HIPK2, par invalidation ou knock-out du gène, améliore la fonction rénale et atténue la protéinurie et la fibrose rénale chez la souris Tg26 , ainsi que dans deux autres modèles murins de fibrose rénale, à savoir la souris recevant une dose élevée d’acide folique et la souris subissant une obstruction urétérale unilatérale.

Un logiciel.

Il est intéressant de noter que l’activité accrue de la protéine HIPK2 n’était pas identifiée par les méthodes standards qui examinent seulement les changements d’expression génique, mais les chercheurs ont pu dévoiler son rôle en modélisant un réseau de protéines à l’aide d’un logiciel de biologie des systèmes.

« Cette étude est un exemple important de la recherche translationnelle que nous effectuons au Mount Sinaï », explique le Dr Ma’ayan. « En utilisant des algorithmes et un logiciel que nous avons développés, nous avons collaboré avec le Dr He, un néphrologue et chercheur, afin de mieux comprendre les mécanismes responsables de la fibrose rénale, et nous sommes maintenant un pas plus près de découvrir une solution thérapeutique pour une maladie complexe qui affecte des millions de patients. »

Nature Medicine, 11 mars 2012, Jin et coll.