Les inhibiteurs de la pFOX (Partial Fatty Acid Oxidation Inhibitor) appartiennent à une nouvelle classe thérapeutique qui agirait « en inversant » le métabolisme cardiaque. Leur mécanisme d'action repose sur les phénomènes observés lors de l'ischémie cardiaque.
Durant les premières heures de l'infarctus, le myocarde utilise de façon préférentielle les acides gras comme source d'énergie dans la zone ischémiée. La production d'acide lactique au niveau du sinus coronaire traduit le métabolisme anaérobie et l'impossibilité, compte tenu de la privation d'oxygène, de faire entrer le glucose dans le cycle de Krebs. Deux facteurs favorisent la consommation cardiaque d'acides gras, d'une part, l'augmentation des taux circulants d'acides gras libres et, d'autre part, la diminution de l'oxydation du glucose induite par l'ischémie.
Inverser le métabolisme
L'approche thérapeutique consiste à redresser la balance métabolique entre production d'acides gras et consommation de glucose.
La ranolazine répondrait à cet objectif. Clarke et McCormack ont démontré, la même année, dans deux publications différentes, que la ranolazine modulait le métabolisme des myocytes ischémiés en activant la pyruvate deshydrogénase qui favorise l'oxydation du glucose. En présence d'acides gras libres, la ranolazine diminue la concentration d'acétyl-CoA, active la pyruvate deshydrogénase, inhibe l'ischémie induite par la production d'acide lactique et augmente la production d'ATP par molécule d'oxygène consommée. Et dans ces conditions ischémiques, la génération d'ATP et la fonction myocardique sont maintenues.
Dans un autre travail publié en mars 2001 (1), Kai Zacharowski (département de recherche sur l'inflammation cardio-vasculaire, Londres) conclut que la ranolazine en bolus ou perfusion entraîne une diminution significative de la taille de l'infarctus du myocarde, atténue la libération de troponine T, chez des rats soumis à une ischémie-reperfusion. En outre, un autre travail publié dans « Archives of Pharmacology », des auteurs (2) démontrent que la ranolazine, dont beaucoup continuent de penser que le mécanisme d'action reste imprécis, possède un effet bêtabloquant à dose élevée.
La ranolazine, inhibiteur de la pFOX, est donc considérée comme une drogue anti-ischémique.
Les études cliniques
Dans une première étude, MARISA (Monotherapy Assessment of Ranolazine in Stable Angina) - randomisée, contrôlée contre placebo -, la ranolazine augmente la durée de l'exercice lors du test à l'effort sans effet particulier sur la pression artérielle ni sur la fréquence cardiaque, comparativement au placebo.
Ce premier essai de phase III avait été mené chez 175 patients ne recevant aucun traitement anti-angineux ; il s'agissait de comparer l'efficacité et la sécurité de la ranolazine à trois doses différentes (500 mg x 2/j, 1 000 mg x 2/j ou 1 500 mg x 2/j) pendant une durée totale de quatre semaines.
CARISA (Combination Assessment of Ranolazine in Stable Angina) est le deuxième essai préclinique de phase III. Cette fois, l'essai randomisé en double aveugle contre placebo a testé deux dosages, 750 mg deux fois par jour et 1 000 mg deux fois par jour, alors que les patients continuaient leur traitement anti-angineux habituel : aténolol 50 mg/j, amlodipine 5 mg/, diltiazem 180 mg/j. La durée a été de douze mois. Les patients réalisaient un test d'effort jusqu'à douleur angineuse ou sous-décalage du segment ST supérieur ou égal à 1 mm pendant trois à neuf minutes.
Le test d'effort était réalisé aux concentrations plasmatiques les plus basses, aux 2e, 6e et 12e semaines, et aux concentrations les plus hautes, aux 2e et 12e semaines. L'objectif primaire était la durée de l'exercice à la concentration minimale à la 12e semaine. Les premiers résultats donnant un bénéfice significatif de la ranolazine ont été obtenus en poolant les deux bras correspondant aux deux dosages.
En ce qui concerne le premier objectif, la ranolazine retarde le début de l'apparition des symptômes dans les deux cas, à concentration basse et au pic. La ranolazine diminue aussi de façon significative la fréquence des crises d'angine de poitrine de 0,8 à 1,1 épisode, respectivement aux doses de 750 mg et 1 000 mg, et ce quel que soit le traitement associé. Aucun effet secondaire sévère n'est à déplorer ; des effets secondaires mineurs de type nausées, vertiges, asthénie sont intervenus chez moins de 8 % des patients.
(1) Zacharowski K. Ranolazine, a Partial Fatty Acid Oxidation Inhibitor, Reduces Myocardial Infarct Size and Cardiac Troponin T Release in the Rat. « European Journal of Pharmacology », 2001 418 : 105-110
(2)Létienne R. Evidence that Ranolazine Behaves as a Weak beta 1-and beta 2-Adrenoreceptor Antagonist in the Rat Cardiovascular System. « Archives of Pharmacology ». 2001 Volume 363 Issue 4 464-471.
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