L’approche physiopathologique

La GEM est une maladie rare (4 à 13 cas par million d’habitants adultes), mais l’une des principales causes de syndrome néphrotique primitif de l’adulte. Si l’évolution se fait le plus souvent vers la rémission (complète dans 5 à 20 % des cas ou partielle dans 25 à 50 % des cas), 30 à 40 % des patients évolueront en 10 ans vers l’insuffisance rénale terminale. Les reconnaître et les traiter est un enjeu majeur.

L’identification récente sur les podocytes, du récepteur de la phospholipase A2 (PLA2R) comme biomarqueur et cible antigénique dans plus de 70 % des formes primitives de GEM a des implications dans le suivi de la maladie et son traitement. L’immunothérapie par rituximab est utilisée dans la GEM depuis une dizaine d’années, sans avoir fait la preuve de son efficacité.

Rituximab versus NIAT

Dahan et al. (1) ont pour la première fois évalué dans une étude randomisée et contrôlée multicentrique l’efficacité et la tolérance du rituximab (en IV lente, 375 mg/m², à J1, J8) associé à un traitement antiprotéinurique non immunosuppresseur (NIAT) pendant 6 mois (n = 37) versus NIAT seul (n = 38) dans la GEM primitive sévère (preuve biopsique + syndrome néphrotique persistant malgré 6 mois de NIAT).

Le critère de jugement principal était la survenue d’une rémission (complète ou partielle) de la protéinurie à 6 mois. Suivait une phase d’observation de 18 mois (suivi moyen : 17 mois).

La différence de rémission entre les groupes est non significative à 6 mois, mais le devient sur la phase d’observation (rituximab + NIAT : 64,9 %) vs (NIAT seul : 34,2 %), p < 0,01. Les anticorps antirécepteurs de la phospholipase A2 (AC anti-PLA2R) diminuent : à 3 mois chez 14 sur 25 patients (56 %) du bras rituximab + NIAT vs 1/23 (4,3 %) bras NIAT, p < 0,001 ; et à 6 mois chez 13/26 patients (50 %) du bras rituximab + NIAT vs 3/25 (12 %) bras NIAT, p = 0,004. Autant d’effets secondaires graves (8) sont observés dans les 2 bras.

La cinétique des anticorps pour suivre la maladie

Pour la Dr Dahan « Cette première étude randomisée démontre que le rituximab est efficace et bien toléré. Environ 70 à 80 % des patients ont des AC anti-PLAR2, un marqueur dont la cinétique permet de suivre la maladie de façon précise et de prédire une rémission ».

Les patients séropositifs qui répondent au rituximab négativent leur sérologie en 3 à 6 mois avant d’entrer en rémission (le rein met du temps à cicatriser).

Par ailleurs, un patient avec un taux élevé d’AC anti-PLAR2 n’entrera pas en rémission spontanée. « Si le taux reste élevé deux mois après le premier dosage, et que le patient est très néphrotique, une immunothérapie par rituximab peut être proposée sans attendre les 6 mois à 1 an recommandé par les recommandations internationales KDIGO de 2012 : cette stratégie évite d’exposer le patient aux complications du syndrome néphrotique. Le traitement est court (deux perfusions à 8 ou 15 jours d’intervalle) et bien toléré », explique la Dr Dahan.

Chez les malades séronégatifs, le rituximab est efficace dans les mêmes proportions que chez les séropositifs. Chez eux, la cible antigénique n’est pas encore identifiée. Il n’y a donc à ce jour, pas de biomarqueur pour les suivre.

La Dr Dahan, note que « certains patients ne répondent pas et restent séropositifs à 6 mois. Il faut alors rapidement se poser la question d’une augmentation des doses, d’un deuxième traitement et ne pas laisser la situation s’aggraver ».

Quant aux recommandations de la conférence d’experts Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO 2012), elles préconisaient de surveiller de l’évolution de la maladie sur la fonction rénale, le taux d’albumine sérique et le débit de protéinurie, pour juger après 6 mois de l’utilité d’un traitement immunosuppresseur (corticothérapie/alkylant) exposant à des problèmes de tolérance. « Les résultats de l’étude devraient conduire à les réviser », estime la Dr Dahan.

D’après un entretien avec la Dr Karine Dahan, hôpital Tenon
(1) Dahan K et al. J Am Soc Nephrol 2017 vol.28(1):348-58