Cet essai thérapeutique contrôlé a enrôlé 18 924 patients ayant eu un syndrome coronaire aigu de plus d’un mois et de moins d’un an (délai moyen : 2,6 mois), tous traités par statine à forte dose et ayant un LDL-C supérieur à 0,70 g/l. Ils ont été randomisés pour recevoir de l’alirocumab (Praluent), ou son équivalent placebo en injection sous-cutanée tous les 15 jours à une dose initiale de 75 mg, pouvant être adaptée à partir de 2 mois après le début du traitement pour obtenir un LDL-C entre 0,50 et 0,15 g/l.
Moins d’évènements CV majeurs
Après un suivi moyen de 2,8 ans, une diminution significative des événements cardiovasculaires majeurs (MACE) du critère primaire (décès CV, infarctus du myocarde non fatals, AVC ischémique, angor instable nécessitant une hospitalisation) a été observée sous alirocumab (1 955 événements) par rapport au placebo (9,5 % versus 11,1 % respectivement ; HR : 0,85 ; IC95 % : 0,78-0,93 ; p = 0,0003).
En analyse par critère, chaque élément du critère primaire est significativement diminué à l’exception de la mortalité CV (427 événements ; HR : 0,92 ; IC95 : 0,76-1,11 ; p = 0,38). De ce fait, si l’analyse hiérarchisée des critères comprenant la mortalité CV avant la mortalité totale est en faveur d’une diminution significative de la mortalité totale (726 événements ; HR : 0,85 ; IC95 % : 0,73-0,98 ; p = 0,026), cette constatation peut résulter d’un effet hasard.
L’incidence de tous les événements indésirables, dont les plus graves, a été équivalente dans les deux groupes comparés, sans différence significative concernant l’apparition ou l’aggravation d’un diabète, les troubles neurocognitifs, les cataractes et les AVC hémorragiques. Ceci sachant que dans le groupe sous alirocumab, le LDL-C était en moyenne à 0,37 g/l à 4 mois et à 0,53 g/l à la fin de l’étude.
Baisse du LDL-C et bénéfice clinique
Après l’étude FOURIER présentée et publiée en mars 2017 et ayant évalué l’effet clinique de l’évolocumab, l’étude ODYSSEY Outcomes est la deuxième à démontrer qu’un anti-PCSK9, en l’occurrence l’alirocumab, diminue amplement le LDL-C (diminution de plus de 60 %) chez des patients traités par statine et significativement le risque d’événements CV majeurs, tout en étant bien toléré.
La corrélation entre la baisse absolue du LDL-C (en mmol/l) et la réduction relative du risque, rapportée à la durée de l’étude, n’a pas été montrée lors de la présentation. Néanmoins, cet essai s’inscrit dans la validation de l’hypothèse lipidique, qui corrèle la baisse du LDL-C avec un bénéfice clinique. Il montre également que l’atteinte de taux relativement bas de LDL-C n’est pas associée à la survenue d’événements cliniques spécifiques.
Des limites à prendre en compte
La durée relativement limitée de l’étude ne permet pas de savoir si une exposition plus longue à des taux bas de LDL-C ou à la molécule n’expose pas à des événements indésirables spécifiques mais aucun signal de sécurité n’a été rapporté.
L’analyse de la corrélation entre variation de LDL-C et effet spécifique d’une dose unique du traitement sera difficile et à ajuster. En effet, non seulement la dose de traitement pouvait être adaptée selon le taux de LDL-C mais le LDL-C a aussi pu varier suite à une diminution éventuelle de la dose de statines prises concomitamment.
En somme, cette étude met en évidence qu’abaisser le LDL-C en dessous de 0,50 g/l apporte un bénéfice clinique et que l’alirocumab permet de diminuer les événements cardiovasculaires majeurs, sans occasionner d’effets indésirables particuliers.
Clinique Villette, Dunkerque
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