Un double mécanisme d’action pour venir en aide à la lévodopa

Découverte par le laboratoire Newton (start-up anglaise se consacrant uniquement au SNC) le safinamide présente une particularité intéressante : un double mécanisme d’action. D’une part une inhibition de la monoamine-oxydase B (MAO-B), ce qui aboutit à une augmentation de la disponibilité de la dopamine au niveau de la fente synaptique (sans effet, aux doses thérapeutiques, sur la MAO-A). D’autre part, une modulation de la libération de glutamate, ce qui permet de lutter contre l’hyperactivité glutamatergique qui est la conséquence du déficit dopaminergique qui signe la maladie de Parkinson.

De par ce double mécanisme d’action on peut prolonger l’activité de la L-dopa, réduisant les fluctuations motrices, les dyskinésies gênantes, espérer prévenir les complications motrices tardives et, peut-être, assurer une neuroprotection. Autre avantage, le safinamide est administré per os, en une seule prise quotidienne.

Démonstrations cliniques

Bien entendu, ces bénéfices doivent être confirmés cliniquement, ce qui a été fait – sur l’effet On/Off, grâce à trois essais cliniques :

- L’essai Settle a comparé, chez 549 patients dont la maladie évoluait depuis au moins 3 ans, le safinamide (50-100 mg/j) (à doses stables pendant 4 semaines avant le début de l’essai) et d’autres antiparkinsoniens (agonistes dopaminergiques, inhibiteur de COMT, anticholinergique et/ou amantadine). Au terme de cet essai international, on enregistre une augmentation significative de la durée des périodes On : + 0,96 h/j (p‹0,001), sans aggravation des dyskinésies gênantes (les dyskinésies transitoires sont plus fréquentes dans le groupe safinamide mais n’ont pas entraîné d’arrêt de traitement).

- Les essais 016 et 018 ont eu pour objectif de confirmer l’efficacité et la tolérance à 2 ans (l’essai 016, d’une durée de 6 mois étant prolongé, dans le cadre de l’étude 018, à 24 mois). Les patients avaient le même profil que dans l’étude Settle. Ces études confirment l’augmentation de la durée des périodes On et la réduction des périodes Off, avec amélioration des fonctions motrices (score UPDRSIII : p = 0,0006), l’effet se maintenant à 24 semaines.

À deux ans, on remarque aussi une amélioration des dyskinésies, chez 36 % des patients qui en présentaient à l’inclusion (dans le cadre de l’étude 018, l’évolution de la Dyskinésia Rating Scale représentait le critère principal d’évaluation) ; effet que l’on peut, peut-être, attribuer à la modulation glutamatergique exercée par le safinamide.

Enfin, la tolérance est globalement bonne, les effets indésirables les plus souvent reportés étant cataracte, constipation, asthénie fièvre, chutes, lombalgies, dyskinésies et insomnies.

L’engagement de Zambon en neurologie

La commercialisation de Xadago représente la première étape du développement de Zambon en neurologie. Première étape car d’autres voies de recherche et de partenariats sont explorées, comme l’épilepsie et la chorée de Huntington. Sans parler de la poursuite de la recherche clinique sur le safinamide.

Une mutation pour ce laboratoire italien de taille moyenne (2 600 employés, 600 millions d’euros de chiffre d’affaires) qui, jusqu’à présent, était surtout connu à travers ses médicaments de médecine générale et d’automédication, dans trois domaines thérapeutiques : respiratoire, douleur, santé de la femme. Une nouvelle dimension illustrée par la création près de Milan d’un campus scientifique (Open Zone) dont l’un des objectifs est de rapprocher les entreprises pharmaceutiques et les biotechnologies.