Les estrogènes sont un des facteurs de croissance du tissu mammaire cancéreux (en particulier dans le cas des cancers hormonodépendants). La présence de récepteurs hormonaux aux estrogènes et/ou à la progestérone dans les cancers mammaires définit l’hormonosensibilité et prédit théoriquement la réponse aux traitements anti hormonaux (1). En l’absence de ces récepteurs, les traitements antihormonaux n’ont aucun intérêt thérapeutique (2, 6). Plus de 80 % des cancers du sein possèdent des récepteurs hormonaux même si certains ne répondent pas aux traitements.
COMPARAISON TAMOXIFÉNE ET ANTI-AROMATASES
-› Le tamoxiféne est un inhibiteur compétitif des estrogènes et se fixe sur les récepteurs d’oestradiol. Il a très longtemps été le seul traitement antihormonal en dehors de la castration chez la femme non ménopausée. Il il n’est pas dénué d’effets secondaires; certains sont bénins (bouffées de chaleur, pertes vaginales), d’autres sont plus sévères voire mortels (accident thromboembolique veineux et augmentation de l’incidence des cancers de l’endomètre après exposition prolongée). Du fait de son action "estrogen-like", il a pour avantage de réduire la perte osseuse donc le risque d’ostéoporose, et il bénéficie aussi d’une action supposée hypocholestérolémiante. Le rapport bénéfice-risque du tamoxiféne diminuerait après 5 ans aussi la durée recommandée du traitement est de 5 ans
-› Les inhibiteurs de l’aromatase (IA) empêchent la transformation de l’androstènedione en oestrone et de la testostérone en oestradiol. Seuls ceux de troisième génération sont actuellement utilisés : exemestase (Aromasine*), anastrozole (Arimidex*), letrozole (Femara*). Même s’il existe des données de comparaison in vitro et in vivo de ces traitements suggérant des différences d’efficacité, il n’y a pas à ce jour de résultats disponibles d’études randomisées en double aveugle permettant de conclure indiscutablement de la supériorité d’une molécule par rapport à l’autre.
Les inhibiteurs de l’aromatase sont dans l’ensemble bien tolérés mais ils ont deux effets secondaires importants : des douleurs articulaires et musculaires touchant notamment les poignets et les coudes entrainant parfois un arrêt de traitement , mais aussi une perte osseuse avec augmentation du risque fracturaire qui justifie la réalisation d’une densitométrie osseuse avant et pendant le traitement. Il semble cependant qu’en l’absence d’ostéopénie à l’initiation du traitement, les inhibiteurs de l’aromatase n’augmentent pas le risque d’ostéoporose. Par ailleurs, une injection de bisphosphonates (zoledronate) tous les six mois, pourrait prévenir le risque d’ostéoporose (4).
-› Les indications de ces deux traitements hormonaux diffèrent selon que la femme est ménopausée ou non. Le cout des inhibiteurs de l’aromatase est environ six fois plus élevé que celui du tamoxifène
TAMOXIFÈNE CHEZ LA FEMME NON MÉNOPAUSÉE
Le tamoxifène délivré pendant 5 ans réduit le risque de rechute de 29 % et celui de décès de 24 % chez la femme de 40-49 ans ayant un cancer non métastasé. Associé ou non à la suppression ovarienne, il reste l’hormonothérapie de référence chez la femme non ménopausée
-› Les inhibiteurs de l’aromatase n’ont pas d’indication chez la femme non ménopausée car ils n’empêchent pas la synthèse ovarienne d’oestradiol. Seuls, ils ne sont pas efficaces.
INHIBITEURS DE L’AROMATASE CHEZ LA FEMME MÉNOPAUSÉE
Chez les femmes ménopausées persiste une sécrétion d’estrogènes, synthétisée à partir des androgènes provenant des glandes surrénales et du tissu graisseux, y compris mammaire. Les inhibiteurs d’aromatase vont inhiber cette synthèse (4).
-› Les inhibiteurs de l’aromatase en première ligne montrent une efficacité légèrement supérieure à celle du tamoxifène avec des taux de réponse plus élevées et des durées de réponse plus longue (3).
L’association tamoxifene-inhibiteurs de l’aromatase n’est pas supérieure au tamoxiféne seul et est inférieure aux inhibiteurs de l’aromatase seuls.
-› En pratique, les IA sont maintenant indiqués en hormonothérapie de première intention dans les cancers du sein métastasés RE+, ils sont utilisés soit d’emblée (anastrozole, letrozole) soit en séquentiel (exemestase, anastrozole) avec le tamoxifène.
Pour les patientes en cours de traitement par tamoxifène, il est maintenant démontré que la substitution, après 2 à 3 ans de traitement, par un inhibiteur de l’aromatase réduit le risque de rechute
Pour les patientes à mauvais pronostic achevant 5 ans de traitement par tamoxifène, il est montré que la prise d’inhibiteurs de l’aromatase pendant au moins deux ans diminue le risque de rechute (2).
Concernant les patientes ménopausées traitées de novo, la récente étude BIG 1-98 démontre l’intérêt d’initier un traitement par létrozole comparé au tamoxifène, ce qui a été retenu par plusieurs conférences de consensus dont St Gallen 2009 (7).
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