DE NOTRE CORRESPONDANT
LE CRIZOTINIB, qui inhibe une tyrosine kinase ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) codée par un gène de fusion résultant d’une translocation chromosomique (translocation ELM4-ALK), a permis d’obtenir des taux de réponse remarquables chez une petite fraction (4 %) des patients atteints de cancer bronchique NAPC, à savoir ceux qui sont porteurs de la protéine de fusion. Malheureusement le développement de résistances à cette molécule chez un certain nombre de malades rappelle celles observées avec d’autres thérapies ciblées (celles contre l’EGFR, par exemple). Chez un patient ayant rechuté cinq mois après le début du traitement, on a mis en évidence, au niveau des cellules résistantes au crizotinib, des mutations secondaires au sein du domaine kinase de la ELM4-ALK, dont la mutation gatekeeper L1196M.
Une méthode sensible pour détecter la mutation gatekeeper.
Les chercheurs ont élaboré une lignée cellulaire (H3122) de cancer bronchique NAPC normalement sensible au crizotinib mais rendue résistante par son exposition à des doses croissantes de l’inhibiteur de l’ALK pendant quatre mois. L’analyse de la séquence codante de l’ELM4-ALK a mis en évidence un variant génétique de la protéine de fusion (qui n’était pas présent dans la lignée parentale) amplifié et porteur de la mutation gatekeeper L1196M. Une substitution d’acide aminé entrave le site de liaison au crizotinib. Aucune autre mutation ALK n’a été observée. Il semble que la résistance à l’inhibiteur de l’ALK s’explique par un processus en deux étapes : l’amplification de l’ELM4-ALK, suivie de la mutation ponctuelle secondaire L1196M.
Une méthode PCR à sensibilité élevée mise en œuvre par les auteurs apparaît capable de détecter des niveaux relativement bas de la mutation gatekeeper L1196M dans des lignées H3122 partiellement résistantes. Elle ne nécessite que 30 ng d’ADN génomique. Ce test pourrait donc avoir des applications cliniques en permettant de dépister la mutation dans des biopsies de patients traités par le crizotinib.
Deux autres inhibiteurs de l’ALK restent actifs.
L’autre résultat intéressant de l’étude américaine est de montrer que deux inhibiteurs de la tyrosine kinase ALK, la NVP-TAE684 et l’AP26113 (qui devrait être évalué en clinique cette année), de structure différente du crizotinib, objective une activité sur les cellules H3122, qu’elles soient sensibles ou résistantes au crizotinib. Ces deux inhibiteurs abolissent la phosphorylation de l’ALK et induisent l’apoptose des cellules cancéreuses. L’AP26113, en particulier, démontre une puissance d’action anti-ALK dix fois supérieure à celle du crizotinib in vitro. Des résultats comparables obtenus avec un inhibiteur de l’Hsp90 (17-AAG) suggèrent que cette classe thérapeutique peut également être envisagée en cas de résistance au traitement par le crizotinib.
Les observations de l’équipe d’Alice Shaw mettent en lumière un mécanisme expliquant l’échappement de certains cancers bronchiques non à petites cellules à translocation ELM4-ALK au traitement par le crizotinib. Ce qui n’exclut pas le rôle d’autres mutations. Mais le fait que d’autres familles d’inhibiteurs de l’ALK conservent leur activité anti-cancéreuse en dépit de la présence de la mutation gatekeeper L1196M apporte une note encourageante.
R Katayama, AT Shaw et coll. Therapeutic strategies to overcome crizotinib resistance in non-small cell lung cancers harboring the fusion oncogene EML4-ALK. Proc Ntl Acad Sci USA (2011) Publié en ligne.
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