Deux études se sont penchées sur le devenir des leucémies lymphoïdes chroniques (LLC) traitées par l'immunochimiothérapie de référence en première ligne (RCF : rituximab, fludarabine, cyclophosphamide). « Elles suggèrent que les LLC de bon pronostic avec mutation des gènes des immunoglobulines (IgVH mutées) - soit 40 % de l'ensemble des LLC symptomatiques et 5 à 10 % de tous les patients traités. Après 6 cures, la maladie résiduelle (MDR) reste indétectable à 5 ans de suivi médian », résume la Pr Véronique Leblond (hôpital La Pitié Salpêtrière, Paris). Une réponse obtenue dès la 3e cure est un facteur de bon pronostic. « Chez des patients IgVH mutées sans maladie résiduelle à 3 cures, on pourrait donc peut-être se limiter à 3 cures sous réserve de confirmer l'efficacité de ce schéma dans une étude randomisée ».
Vers un traitement d'entretien ?
Le traitement d'entretien n'est pas indiqué dans les LLC même si la question reste débattue dans le haut risque. Un essai sur le lénalidomide après RCF a montré un allongement de la durée de survie sans progression mais pas de la survie globale. Une seconde étude testant l'entretien après le traitement d'une première rechute retrouve le même bénéfice. « On a la preuve qu'un traitement d'entretien chez les sujets à haut risque retarde l'échappement. Mais il y a peu de chances qu'une demande d'autorisation de mise sur le marché (AMM) soit déposée pour le lénalidomide. À noter, un essai français testant le rituximab en entretien donnait les mêmes résultats ».
Biothérapies : données rassurantes et nouvelles molécules
Dans les LLC associées à une délétion 17p ou une mutation TP53 - soit 10-15 % des LLC non traitées- l'ibrutinib (inhibiteur de la Bruton tyrosine kinase) est la première ligne de référence. Il est par ailleurs indiqué en seconde ligne quel que soit le statut moléculaire. « Une analyse des patients sous ibrutinib avec 5 ans de recul montre qu'en première ligne, 70 % des patients sont toujours sous traitement à 5 ans, 30 % ayant arrêté pour effets secondaires. En revanche quand il était administré plus tardivement seuls 30 % des patients sont encore sous traitement et alors la première cause d'arrêts sont les rechutes (30 %) suivies par les effets secondaires. Ces données rassurantes précisent la toxicité et l'efficacité à long terme de cette nouvelle thérapie, agréée il y a juste un an ». Une étude a par ailleurs testé l'ibrutinib versus chloraminophène en première ligne dans les LLC chez les patients fragiles. Ses résultats sont positifs mais le comparateur choisi étant très discutable, on attend les résultats des essais randomisés en cours.
Plusieurs nouvelles biothérapies se positionnent en seconde et troisième ligne. « Au-delà de l'idelalisib (anti IP3 kinase), utilisable après échappement à l'ibrutinib en association au rituximab mais au prix d'une toxicité plus importante, on a désormais une nouvelle classe avec le venetoclax (BH3 mimétique) qui a l'AMM chez les patients en rechute ou intolérants aux inhibiteurs du BCR avec une efficacité chez 50 % des patients. Ce qui ouvre de nouvelles perspectives ».
Enfin des essais sont en cours pour tester ces biothérapies en première ligne en association avec un anticorps monoclonal versus l'immunochimiothérapie de référence. « Il est possible qu'à l'avenir ces schémas remplacent l'immunochimiothérapie qui sera réservée aux patients IgVH mutées jeunes et en bon état général », selon la Pr Véronique Leblond.
D'après un entretien avec la Pr Véronique Leblond (hôpital La Pitié Salpêtrière, Paris)
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