Des CAR-T cells efficaces dans le myélome multiple

La prochaine hémopathie maligne concernée par un traitement par CAR-T cells pourrait être le myélome multiple. Le 28 février 2020, l'Agence européenne du médicament a accordé la désignation de médicament orphelin aux CAR-T cells développées par Janssen-Cilag. Plus récemment, les laboratoires Bluebird bio et Celgene ont publié dans le « New England Journal of Medicine » les résultats d'une étude de phase 2 sur l'idecabtagene vicleucel (aussi appelé bb2121). Il s'agit de lymphoctes T modifiés génétiquement pour présenter un récepteur chimérique antigénique pourvu d'un antigène maturé dans un lymphocyte B.

Des cellules CAR-T disposent déjà d'une autorisation de mise sur le marché dans l'indication du lymphome diffus à grandes cellules B (Yescarta et Kymriah) et du lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B réfractaire ou en rechute (Yescarta) et de la leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B (Kymriah). Depuis octobre dernier en Europe (autorisation temporaire d'utilisation en France depuis décembre), les CAR-T cells Tecartus sont indiquées dans le traitement des lymphomes à cellules du manteau.

Des patients en échec

Dans l'étude sur l'idecabtagene vicleucel, les auteurs ont recruté des patients en échec après au moins trois lignes de traitement, dont au moins un inhibiteur de protéase, une immunothérapie et un traitement immunomodulateur. Sur les 140 patients recrutés, 128 ont reçu le traitement et ont été suivis pendant une durée médiane de 13,3 mois. Une réponse a été obtenue chez 73 % des patients traités et une réponse complète a été obtenue chez 33 %.

Une maladie résiduelle minimale, définie par un nombre de cellules cancéreuses inférieur à 10 cellules par millions, a été constatée chez 33 patients, soit 26 % des 128 patients traités et 79 % des 42 patients répondeurs au traitement. La progression médiane était de 8,8 mois.

Pour la tolérance, les effets secondaires les plus communs étaient une neutropénie (91 % des patients de l'étude), une anémie (70 %) et une thrombocytopénie (63 %). Un syndrome de relargage de cytokine (84 %), dont 7 étaient de grade 3 ou supérieur. Enfin, 23 patients ont développé des effets neurotoxiques dont trois ont eu des effets de grade 3. Des cellules CAR-T étaient toujours détectables chez 59 % des patients six mois après l'injection et chez 36 % des patients au bout d'un an.

Une réponse dose-dépendante

Les auteurs constatent que les chances de réponse étaient plus élevées chez les patients qui ont reçu les lots contentant les plus fortes doses de cellules CAR-T. Ils insistent sur le fait qu'il s'agissait de patients dont les maladies étaient très réfractaires et présentant de nombreux facteurs de risque : charge tumorale élevée, anomalies cytogénétiques à haut risque et pathologies extramédullaires.

Dans de telles circonstances, les données d'efficacité qu'ils ont obtenues plaident en faveur de l'utilisation de l'idecabtagene vicleucel chez les patients réfractaires. L'efficacité après une unique injection était encourageante, avec une durée de réponse médiane de 10,7 mois, une survie sans progression de 8,8 mois et une survie globale 19,4 mois.

La persistance de cellules CAR-T à un an après le traitement ne garantit pas l'absence de rechute, et les auteurs s'interrogent sur la possibilité d'émergence de résistance : la perte du CD19, est déjà identifiée comme un mécanisme d'échappement possible. Un suivi à plus long terme des patients de l'étude est donc nécessaire.