L'ANSM en concertation avec l'INCa et la Société Française de Dermatologie (SFD) a délivré début aout trois recommandations temporaires d’utilisation (RTU) dans le traitement adjuvant du mélanome (1). Désormais, en France, le pembrozilumab, l’association trametinib/dabrafenib et le nivolumab sont disponibles dans cette indication sous RTU. Si les deux premières options thérapeutiques ne bénéficient pas encore d'une AMM, la dernière, le nivolumab, a obtenu le 31 juillet une extension d’indication dans le traitement adjuvant du mélanome, au sein de l’union européenne, déjà validée par la FDA (2,3).
Trois RTU avec des indications sensiblement différentes
Très logiquement les trois RTU délivrées cet été par l'ANSM sont basées sur les résultats des essais cliniques de ces trois traitements en situation adjuvante dans le mélanome. À savoir, l'étude comparative nivolumab versus ipilimumab (Check Mate 238) et les études versus placebo du pembrozilumab (4) et de l'association trametinib-dabrafenib (5). C'est pourquoi leurs indications diffèrent sensiblement.
- Le nivolumab (Opdivo) est réservé au traitement des mélanomes de stade III ou IV, après résection complète,
- Le pembrozilumab (Keytruda), autre anti-PD1, est réservé au traitement adjuvant des mélanomes de stade III, après résection complète,
- L’association trametinib-dabrafenib (Mekinist- Tanfilar) qui conjugue deux inhibiteurs de protéines kinases, respectivement anti-MEK et anti BRAF, est réservée au traitement adjuvant des mélanomes de stade III après résection complète et uniquement s'ils sont porteurs d’une mutation BRAF V600.
Ces trois nouvelles options thérapeutiques viennent donc s'ajouter au seul traitement adjuvant précédemment agréé dans le mélanome, à savoir l'ipilimumab, immunothérapie de première génération, anti-CTLA-4. Ils sont a priori associés à un bénéfice clinique, au moins en termes de tolérance (vu les toxicités de l'ipilimumab), mais aussi à un gain documenté en termes d'efficacité concernant le nivolumab.
Première AMM pour un anti-PD1
Comparativement au nivolumab, anti-PD1, l'ipilimumab est non seulement associé à une moins bonne tolérance mais à une efficacité sensiblement moindre. L'essai CheckMate 238 comparant en situation adjuvante le nivolumab à l'ipilimumab a en effet mis en évidence un gain significatif en survie sans progression en faveur de l'anti-PD1. À la fin de cette étude associée à un suivi moyen de 18 mois, le risque relatif de récidive était significativement réduit de 35 % (70 % vs 61 %, RR = 0,65 (0,51-0,83) ; P < 0.001) sous nivolumab (6). Le suivi à 2 ans présenté cette année à l'ASCO a montré que cet avantage persiste. Au terme de 24 mois, on est à 63 % de survie sans récidive dans le bras nivolumab contre 50 % dans le bras ipilimumab (analyse en intention de traiter ; RR = 0,66, P < 0.0001) (7). Et ce bénéfice est homogène dans tous les sous-groupes. Il est retrouvé chez des patients en stade IIIA, IIIB ou IVA, porteurs d'une tumeur, BRAF mutée ou non, et indépendamment de son niveau d'expression en antigène PD-L1 (taux > 5 % comme taux ≥ 5 %).
C'est pourquoi le nivolumab a été agréé dans le traitement adjuvant des mélanomes de stades IIIB/C mais aussi de stade IV après résection complète des métastases - métastases ganglionnaires des stades IIIB/C et oligométastases visibles des stades IV - quel que soit le statut BRAF de la tumeur (BRAF sauvage ou BRAF muté) et le niveau d'expression de PD-L1.
(1) L’ANSM met en place trois Recommandations temporaires d’utilisation (RTU) dans le traitement adjuvant du mélanome. ANSM; 3 août 2018.
(2) Avis positif du CHMP pour le nivolumab en traitement adjuvant des mélanomes de stade IIIB/C ou stade IV. EMA, 4 juillet 2018.
(3) Communiqué de presse du laboratoire BMS, 31 juillet 2018
(4) AM Eggermon et al. Adjuvant Pembrolizumab versus Placebo in Resected Stage III Melanoma. NEJM 2018; 378:1789-1801
(5)GV Long et al. Adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III BRAF-mutated melanoma. NEJM 2017; 377:1813-23
(6)JS Weber et al. Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III or IV Melanoma. N Engl J Med 2017; 377:1824-35
(7) JS Weber et al. Adjuvant therapy with nivolumab versus ipilimumab after complete resection of stage III/IV melanoma: Updated results from a phase III trial (CheckMate 238). JCO 2018,36:15-suppl: 9502.
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