Le prix Nobel de médecine a récompensé une découverte qui révolutionne aujourd’hui la prise en charge du cancer : l’immunothérapie. L’américain James P. Allison et le japonais Tasuku Honjo, ont étudié respectivement, les anticorps anti-CTLA-4 et anti-PD1, permettant de lever les freins du système immunitaire.
Mais, la découverte de la protéine CTLA-4, en 1987, revient à l’origine, à l'équipe de Pierre Golstein, du Centre d'immunologie de Marseille-Luminy (CNRS/Inserm/Aix-Marseille Université) donnant lieu à une publication parue dans Nature sous le titre « Un nouveau membre de la superfamille des immunoglobulines : CTLA-4 ».
Puis, un grand nombre de travaux effectués dans d'autres laboratoires de 1987 à 1995 ont visé à comprendre la fonction de CTLA-4 ; un essai chez des souris knock-out a montré qu’elle freinait l’activité antitumorale des lymphocytes T.
En 1996, James Allison développe alors une approche thérapeutique en tentant de bloquer l'activité inhibitrice de CTLA-4 à l’aide d’anticorps spécifiques. Ses travaux se sont focalisés sur la mise au point d’un anticorps monoclonal, l’ipilimumab, spécifiquement dirigé contre la protéine CTLA-4. Il a été le premier a montré d’abord chez des souris, dans un article paru dans « Science » en 1996, qu’une telle molécule pouvait entraîner une diminution et dans certains cas, une disparition complète des tumeurs. Après ces essais, les premières études cliniques ont été menées avec succès chez des patients atteints de mélanome, puis d’autres tumeurs, par la suite. Et en 2011, l'ipilimumab est autorisé dans le traitement du mélanome métastatique par la FDA et l'agence européenne du médicament.
Tasuku Honjo, quant à lui, a découvert, en 1992, un autre récepteur membranaire des lymphocytes T : le PD1. Ce « checkpoint » de la réponse immunitaire s'est révélé être une autre cible de choix pour l'immunothérapie naissante
Tirant parti du précédent créé par CTLA-4, il oriente tout de suite ses recherches vers la piste d'un anticorps capable de bloquer les PD1.
Le premier anti-PD1, le nivolumab, a reçu une autorisation de mise sur le marché en 2014 aux États-Unis et en 2015 en Europe.
Il y a 10 ans, la plupart des patients atteints de mélanomes métastatiques mourraient en quelques mois. Maintenant, grâce à la combinaison de nivolumab et de l’ipilimumab, près de 60% sont encore vivants au bout de 3 ans.
Des mécanismes d’action encore méconnus
Les mécanismes d’action de CTLA-4 et PD1 restent encore aujourd’hui peu clairs. Ce qui est admis c’est que CTLA-4 joue sur la sensibilisation initiale des cellules cytotoxiques, alors que PD1 joue sur la cytotoxicité elle-même. Ils semblent donc agir à deux étapes différentes ce qui permet de mieux comprendre que les anticorps peuvent se potentialiser en clinique lorsqu’ils sont associés. Des centaines d’études cliniques sont en cours visant, notamment, à définir les doses efficaces, les modes d’action ainsi que l’ordre respectif de l'utilisation d'anticorps anti-CTLA-4 et anti-PD1.
D’autres molécules inhibitrices ont été découvertes et des anticorps contre ces molécules sont actuellement en essais cliniques.
L’immunothérapie explose c’est peut-être la voie la plus importante découverte ces dernières années pour traiter le cancer. Elle a changé le pronostic d’un certain nombre de patients, en particulier dans le mélanome et le cancer du poumon.
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