La thérapie épigénétique fait la révolution

ON SAIT aujourd’hui que le cancer résulte de mutations génétiques et d’altérations épigénétiques régulant anormalement l’expression des gènes. Deux des principales altérations épigénétique associées au cancer sont la méthylation de l’ADN et la désacétylation d’histones, qui inhibent l’expression des gènes suppresseurs de tumeurs.

Contrairement aux mutations génétiques, les modifications épigénétiques sont réversibles, ce qui ouvre la voie à des traitements prometteurs.

Des études précliniques ont suggéré qu’une thérapie épigénétique combinant un inhibiteur de la méthylation de l’ADN, l’azacitidine à faible dose, et un inhibiteur de la désacétylation d’histones, l’entinostat, peut non pas tuer les cellules cancéreuses, mais réactiver l’expression des gènes suppresseurs de tumeurs dans les cellules cancéreuses, qui perdent alors leur capacité de croissance incontrôlée et sont ainsi reprogrammées pour se comporter davantage comme des cellules normales. Chez des patients atteints de leucémie, cette thérapie épigénétique a donné des résultats prometteurs.

Une équipe de l’université Johns Hopkins (Baltimore, États-Unis) a conduit une étude de phase I/II évaluant cette thérapie épigénétique chez des patients ayant un cancer du poumon non à petites cellules (80 % des cancers du poumon), au stade métastasé et progressant malgré de multiples chimiothérapies standards.

Dans cette étude ouverte, 45 patients ont reçu la thérapie épigénétique (40 mg/m2 d’azacitidine en injection sous-cutanée pendant 9 jours et 7 mg d’entinostat sur 2 jours, tous les mois) ; il n’y avait pas de groupe témoin sous placebo.

Les résultats sont prometteurs. Cette thérapie épigénétique faible dose est bien tolérée, avec une très faible toxicité qui peut être contrôlée médicalement.

Ders réponses objectives impressionnantes.

Des réponses objectives impressionnantes de la thérapie épigénétique ont été observées chez deux patients. Une patiente a présenté une réponse complète, mais a finalement succombé à une tumeur pulmonaire moléculairement distincte après trois ans. Un autre patient a présenté une réponse partielle, avec disparition des métastases hépatiques et réduction de la tumeur pulmonaire, et il vit encore deux ans et demi après la thérapie épigénétique.

La survie moyenne des patients traités est de 6,4 mois, soit 2 mois plus longue que la survie prévue de 4 mois selon les chercheurs.

En raison de la survie prolongée, 19 patients ont reçu ensuite une chimiothérapie cytotoxique et 4 d’entre eux (21 %) ont eu une réponse objective majeure, avec un patient encore vivant 4 ans après. Cela suggère que la thérapie épigénétique présente un effet retardé ou pourrait sensibiliser les tumeurs de façon à les rendre vulnérables à une chimiothérapie ultérieure.

Enfin, les chercheurs ont analysé la méthylation de 4 gènes (CDKN2A, CDH13, APC, et RASSF1A) précédemment identifiée comme un biomarqueur de mauvais pronostic chez les patients ayant un cancer du poumon au stade 1. Les 2 patients répondeurs avaient une méthylation de 3 des 4 gènes détectables dans l’ADN circulant dans le sang, et une déméthylation de ces 3 gènes après thérapie épigénétique. Cela suggère donc que des biomarqueurs sanguins, qu’il reste à mieux définir, pourraient être utilisés pour prédire quels patients répondront à la thérapie épigénétique.

Cette petite étude « révolutionnaire », qui doit être confirmée, soulève de nombreuses questions, estime le Dr Jeffrey Engleman, directeur d’oncologie thoracique au Massachusetts General Hospital et non impliqué dans l’étude :  « Ces résultats vont déclencher un tourbillon de recherches à travers le monde ». De futures études évalueront sans aucun doute la thérapie épigénétique dans d’autres cancers solides, comme le gliome, le cancer du pancréas, le cancer du colon et le cancer du sein.

D’ores et déjà, l’équipe de Johns Hopkins a débuté une étude évaluant cette thérapie épigénétique chez des patients ayant un cancer du poumon au stade 1 réséqué. On sait que ces patients, malgré une exérèse précoce, ont une chance sur 3 de développer une récurrence du cancer. L’espoir est que la thérapie épigénétique adjuvante, faiblement toxique, améliore la survie sans récurrence chez ces patients.

Juergens et coll. Cancer Discovery, décembre 2011.