LES MÉTASTASES osseuses constituent une cause majeure de morbidité et de mortalité chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate. Presque tous les hommes qui décèdent d’un cancer prostatique ont des métastases osseuses ; et, chez la plupart d’entre eux, l’os est le site prédominant voire unique des métastases.
Les localisations osseuses représentent un poids important : fractures pathologiques, compressions médullaires, douleurs, recours à la radiothérapie ou à la chirurgie. Jusqu’à présent, on n’a pas réussi à prévenir les métastases osseuses.
Interactions entre cellules tumorales et cellules osseuses.
Pourquoi les métastases du cancer prostatique sont-elles à localisation osseuse aussi préférentielle ? En raison des interactions entre les cellules tumorales et les cellules osseuses, expliquent Matthew Smith et coll. : « Dans le microenvironnement osseux, des facteurs de croissance sécrétés par les cellules tumorales forcent les cellules stromales et les ostéoblastes à exprimer RANKL, un médiateur essentiel de la formation, de la fonction et de la survie des ostéoclastes. L’activation des ostéoclastes par RANKL aboutit à l’augmentation du turnover osseux et à la libération de facteurs de croissance à partir de la matrice cellulaire, ce qui pourrait favoriser l’établissement du cancer prostatique dans le squelette ».
Dans des modèles précliniques de cancer prostatique, l’inhibition ostéoclastique prévient les métastases osseuses. L’expression du facteur RANK sur les cellules cancéreuses prostatiques pourrait aussi accroître le comportement métastatique des cellules tumorales, RANKL servant de signal d’implantation dans la moelle osseuse.
Le denosumab est un anticorps monoclonal 100 % humain qui se lie spécifiquement à RNAKL en l’inactivant.
Une étude dans 319 centres de 30 pays.
Une équipe internationale (parmi les signataires : le Pr Karim Fizazi, Institut Gustave-Roussy) a voulu évaluer les effets sur la survie sans métastases osseuses du denosumab chez les hommes ayant un cancer prostatique résistant à la castration. Cela dans le cadre d’un essai de phase III randomisé en double aveugle conduit dans 319 centres de 30 pays. Les patients étaient à haut risque de métastases osseuses avec un PSA ≥ 8 µg/l ou un doublement du taux de PSA en dix mois ou moins.
Après randomisation dans un ratio 1:1, les patients ont reçu par voie sous-cutanée soit le denosumab (120 mg) soit le placebo, cela toutes les quatre semaines.
Le critère principal de l’étude était la « survie sans métastases osseuses », élément composite incluant le délai de survenue de métastases osseuses (symptomatiques ou non) et les décès de toutes causes.
Au total, 1 432 patients ont été inclus dans l’étude, 716 dans le groupe denosumab et 716 dans le groupe placebo.
Il est apparu que le denosumab a, de façon significative, augmenté la survie sans métastases osseuses en moyenne de 4,2 mois par rapport au placebo (29,5 mois versus 25,2 ; HR : 0,85). Le denosumab a aussi retardé de façon significative la survenue de la première métastase osseuse (33,2 versus 29,5 mois ; HR : 0,84). La survie globale, en revanche, n’a pas été différente entre les deux groupes (43,9 versus 44,8 ; HR : 1,01)
Les taux d’effets adverses, graves ou non, ont été similaires dans les deux groupes, sauf pour l’ostéonécrose de la mâchoire (5 patients sous denosumab, aucun sous placebo) et l’hypocalcémie (12 sous denosumab, 2 sous placebo).
« Cette grande étude randomisée montre que cibler le microenvironnement osseux peut retarder les métastases osseuses chez les hommes ayant un cancer de la prostate », concluent les auteurs.
The Lancet online du 16 novembre 2011. Les investigateurs français sont : G. Benoit, P. Beuzeboc, B. Chauvet, M. Colombel, R. Delva, B. Duclos, J. M. Ferrero, A. Fléchon, F. Goldwasser, G. Gravis, J. Krakowski, F. Lesaunier, C. Linassier, S. Oudard, X. Pivot, F. Priou, F. Rolland, M. Vannetzel.
* RANKL : Receptor Activator for Nuclear factor Kappa B Ligand.
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