DE NOTRE CORRESPONDANTE
« NoS RÉSULTATS suggèrent que, lorsque cela est possible, les cancers induits par des oncogènes devraient être évalués par des biopsies répétées tout au long de la maladie. Ceci pourrait aider à mieux comprendre la résistance acquise et apporter des informations pour savoir si la reprise de la thérapie ciblée ou l’instauration d’une thérapie standard est appropriée pour un patient donné », explique dans un communiqué le Dr Lecia Sequist (Massachusetts General Hospital, Boston).
Le cancer du poumon non à petites cellules est la première cause de mortalité par cancer dans le monde, et les chimiothérapies conventionnelles ne sont que modérément efficaces.
Chez environ 12 % des patients, le cancer est induit par une mutation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), qui stimule une croissance cellulaire incontrôlée. Ces cancers avec mutation EGFR répondent pour la plupart à une thérapie ciblée par les inhibiteurs des tyrosine-kinases anti-EGFR, comme le gefinitib ou l’erlotinib. Toutefois, une résistance médicamenteuse émerge toujours (au bout d’un an de traitement en moyenne), conduisant à la progression du cancer.
Mutations et amplifications.
Jusqu’ici deux mécanismes de résistance avaient été identifiés : une seconde mutation EGFR (T790M) qui bloque l’activité des inhibiteurs des tyrosine-kinases (ITK) et l’amplification de l’oncogène MET. On a aussi rapporté que des cancers résistants redeviennent sensibles aux ITK après une période d’arrêt thérapeutique.
Afin de mieux comprendre les mécanismes de résistance acquise aux ITK, Sequist et coll. ont analysé le génotype et l’histologie des biopsies tumorales de 37 patients ayant un cancer du poumon non à petites cellules avec mutation EGFR. Les biopsies prélevées au moment de l’apparition de la résistance ont été comparées aux biopsies effectuées avant la thérapie ciblée.
Les résultats montrent que tous les cancers résistants conservent leurs mutations EGFR originales. Certains acquièrent l’un des deux mécanismes de résistance déja connus : mutation EGFR T790M (40 % des cas) ou amplification du gène MET (5 % des cas).
D’autres acquièrent des mécanismes de résistance non identifiés jusqu’ici : mutations du gène PIK3CA (5 %) et amplification de l’EGFR.
Transformation histologique.
De façon surprenante, 5 des 37 patients (14 %) ont présenté une transformation histologique de leur cancer (NSCLC) en cancer du poumon à petites cellules (SCLC) au moment de la résistance ; 4 des 5 patients ont alors reçu une chimiothérapie standard du SCLC, et 3 patients ont répondu à ce changement de traitement.
Deux autres patients ont présenté une autre transformation histologique : les cellules tumorales ont perdu leur phénotype épithélial pour développer un phénotype mésenchymateux ; cette transition phénotype épithélial vers phénotype mésenchymateux (EMT) pourrait avoir conféré la résistance.
Une série de biopsies effectuées chez 3 patients sur une période de deux ans de traitement montre que les mécanismes de résistance génétique et phénotypiques disparaissent après une période d’interruption de la thérapie ciblée (erlotinib) (après 6 à 8 mois d’arrêt thérapeutique), et ces cancers sont de nouveau sensibles à un second cycle de thérapie ciblée.
« À partir des expériences avec la leucémie myéloïde chronique traitée par les inhibiteurs de la kinase ABL et les cancers pulmonaires EGFR-mutants traites avec les inhibiteurs de kinase EGFR, il devient de plus en plus clair que l’ère des thérapies ciblées exigera un contrôle continu de l’évolution de chaque cancer pendant le traitement, afin d’établir comment il est devenu résistant au traitement et d’identifier les stratégies optimales pour surmonter la résistance », concluent les chercheurs.
Science Translational Medicine, 23 mars 2011, Sequist et coll.
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