L'immunothérapie par anti-PD1/PDL1 a bien démontré son intérêt dans le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) métastatique. Elle présente l'avantage d'une efficacité significative avec un profil de toxicité favorable par rapport à la chimiothérapie. « Cependant, tous les patients ne répondent pas aux anti-PD1, et un certain nombre de patients tout venant s'aggravaient en monothérapie en deuxième ligne. Cela implique donc d'identifier des biomarqueurs de réponse, notamment pour prescrire l'immunothérapie en première ligne, déclare la Pr Marie Wislez, onco-pneumologue à l'hôpital Cochin (Paris). L'expression immunohistochimique de PDL1 est à ce jour l'unique biomarqueur de réponse à l'immunothérapie validé en oncologie thoracique et adossé aux AMM. Une forte expression étant corrélée à une meilleure réponse au traitement ». L'AMM européenne du pembrolizumab conditionne ainsi sa prescription en première ligne dans le traitement du CBNPC aux patients ayant plus de 50 % de cellules tumorales exprimant PDL1.
Charge mutationnelle : pas encore assez de preuves
L'immunothérapie a d'autant plus de chances d'être efficace que la tumeur présente de nombreuses mutations : la présence des néo-antigènes secondaires à ces mutations les rendrait plus visibles au système immunitaire réactivé.
Ce concept de charge mutationnelle tumorale (tumor mutationnal burden, TMB) pourrait représenter un biomarqueur intéressant ; il a été évalué dans des études, mais toujours a posteriori.
En analyse rétrospective exploratoire, les patients ayant une charge mutationnelle élevée avaient une survie sans progression plus longue avec le nivolumab qu'avec la chimiothérapie. « Mais les méthodes de séquençage du génome sont complexes. Faut-il les faire sur l'exome entier ou sur un panel de gènes ciblés, avec une extrapolation au génome entier ? Il n'y a pas de technique validée en routine. Et elles sont aussi coûteuses à réaliser », souligne la Pr Wislez.
Ce marqueur potentiel a aussi été étudié dans le cadre d'une association de deux immunothérapies (nivolumab et ipilimumab), en première ligne dans les CBNPC. « L'étude CheckMate 227 a tout d'abord montré une survie sans progression prolongée par rapport à la chimiothérapie, chez des patients ayant une charge mutationnelle élevée (au moins 10 mutations par mégabase). Il y a eu beaucoup d'espoir mais finalement, après une mise à jour des données, un communiqué de presse de BMS en octobre 2018 a conclu que ce bénéfice ne sortait plus de façon significative », précise la Pr Wislez.
De nombreuses recherches sont encore en cours, mais à ce jour, la pertinence de ce marqueur en pratique clinique n'est pas encore établie.
Les autres pistes
Un certain nombre d'autres biomarqueurs potentiels ont été identifiés de façon rétrospective, sans aucune validation jusqu'à présent. Par exemple, des signatures d'expression génique d'interféron ou de cytokines médiatrices de la réponse immune. Les lymphocytes circulants pourraient également représenter un biomarqueur prédictif, notamment la mesure du ratio polynucléaires neutrophiles sur lymphocytes.
Enfin, il existe des facteurs prédictifs liés à l'hôte, comme l'état général, la sarcopénie et le microbiote qui fait l'objet de nombreuses études, notamment sur le plan qualitatif pour identifier les bactéries pouvant faire varier les réponses à l'immunothérapie.
Exergue
Le séquençage est coûteux et ses modalités ne sont pas déterminées
Entretien avec la Pr Marie Wislez, onco-pneumologue à l'hôpital Cochin (Paris)
CCAM technique : des trous dans la raquette des revalorisations
Dr Patrick Gasser (Avenir Spé) : « Mon but n’est pas de m’opposer à mes collègues médecins généralistes »
Congrès de la SNFMI 2024 : la médecine interne à la loupe
La nouvelle convention médicale publiée au Journal officiel, le G à 30 euros le 22 décembre 2024