Pembrolizumab, une stratégie tous azimuts

Dans le mélanome, le suivi de l’étude Keynote-001 qui atteint 3 ans montre le maintien des résultats observés à 1 an, avec environ 2/3 de survies (que les patients aient reçu ou non de l’ipilimumab antérieurement. Un bénéfice qui se manifeste pour tous les critères évalués (taux de réponse, survie sans progression…), cela sans que l’on observe d’effets secondaires nouveaux ou aggravés (Dr A. Ribas, Los Angeles).

NSCLC

Deux études ont retenu l’attention, Keynote-001 et Keynote-010. Keynote-001 est une étude de multi-cohortes, en ouvert, ayant inclus plusieurs types de cancers à un stade avancé, dont des cancers du poumon non à petites cellules (NSCLC) non pré-traités (101) ou ayant reçu d’autres traitements (449). On avait déjà observé une amélioration significative du taux de réponse globale (ORR) dans les deux groupes mais plus marquées chez les patients naïfs. Surtout ces résultats sont très influencés par le statut PD-L1 (chez les naïfs, par exemple, on passe de 58 % pour les taux les plus élevés à 10 % pour les taux inférieurs à 1 %).

À Chicago, on a constaté que ce bénéfice s’accompagnait d’une augmentation significative de la survie globale, avec là encore des résultats plus positifs chez les patients naïfs et en cas d’expression forte de PD-L1 : dans ce cas la survie est de 72,7 % à 18 mois et de 60,6 % à 2 ans. Une autre étude, Keynote-010 est une étude randomisée en ouvert (phase 2/3) ayant comparé Keytruda (2 mg/kg ou 10 mg/kg, toutes les 3 semaines) au traitement standard par chimiothérapie (docetaxel 75 mg/m2, toutes les 3 semaines) (Abstract 9015). Avec cette dernière, la survie médiane est de l’ordre de 8,5 mois, sans effet du statut PD-1 alors qu’avec Keytruda on obtient 16,6 mois dans le groupe qui exprime le plus PD-L1 contre 9,7 dans celui qui l’exprime le moins ; les mêmes tendances s’observent pour le taux de réponse globale et la survie sans progression.

Keynote-024, phase 3

Une supériorité sur la chimiothérapie à base de platine qui vient d’être confirmée par l’étude Keynote-024 de phase 3, étude pivot. On pourrait multiplier les études et les résultats mais cela pourrait être fastidieux. Le plus important est de comprendre qu’après son indication dans le NSCLC, attendu en France fin 2016, Keytruda ouvre beaucoup d’autres perspectives, les prochaines cibles devant être les cancers ORL et de la tête et du cou (plusieurs résultats prometteurs présentés à Chicago). Mais la liste est loin d’être complète, ce qui est le fruit d’une stratégie adoptée par MSD et présentée par R. Damsey qui dirige les phases cliniques tardives de la R et D de MSD : des études de cohorte initiales ayant permis d’inclure de très nombreux types de cancers, y compris des cancers rares… « En cas de résultats prometteurs, nous mettons alors en route des études randomisées nécessaires pour l’enregistrement », a-t-il expliqué ; une analyse des résultats intégrant la prise en compte du statut PD-L1, raison pour laquelle MSD suit de près l’évaluation et la standardisation des bio-marqueurs ; enfin, l’étude de tous les types possibles d’association en fonction de chaque type de cancer (autres immunomodulateurs, thérapies ciblées, chimiothérapies, vaccins…). Ce qui passe par des partenariats nombreux avec d’autres firmes quelle que soit leur taille… cancers du rein et de la vessie, myélomes, cancer du pancréas, cancers des glandes salivaires, cancers du col de l’utérus et de l’endomètre… Que de pistes ouvertes !