DE NOTRE CORRESPONDANT
LE MARQUEUR sérique classique de dépistage du cancer de la prostate (PCa), le taux de PSA (antigène prostatique spécifique), expose, en raison de son manque de sensibilité et de spécificité, à un nombre élevé de diagnostics par excès avec un risque de traitements injustifiés. Il faut donc trouver de nouveaux marqueurs de la maladie. Le gène Pten (Phosphatase and tensin homolog) est un des gènes suppresseurs incriminés dans plusieurs cancers, dont celui de la prostate. L’inactivation ou la perte de ce gène se traduit par une signature protéique spécifique, c’est-à-dire des modifications quantifiables du protéome du tissu prostatique. L’équipe de William Krek (Zurich) a dès lors imaginé une stratégie de recherche de marqueurs protéomiques basée sur cette observation.
Dans un premier temps, les chercheurs ont identifié une série de candidats biomarqueurs à partir d’une analyse protéomique quantifiée étendue des glycoprotéines N-linked, dont les proportions diffèrent dans le tissu et le sérum prostatiques de souris sauvages et d’un modèle murin de PCa à gène Pten délété (souris Pten cKO). À partir de trois critères (Pten-dépendance, spécificité prostatique et détection dans le sérum), les chercheurs ont isolé 126 protéines susceptibles de contenir des marqueurs spécifiques potentiels du PCa.
Quantification dans le sérum et les biopsies.
Le deuxième temps de leur approche a consisté à quantifier ces protéines (par extraction des sites de glycolisation N-linked, suivie de spectrographie de masse par la technique SRM, Selected Reaction Monitoring) dans le sérum et les biopsies de patients volontaires (n = 143). Un groupe de malades, servant de contrôles, avaient une hyperplasie bénigne de la prostate (HBP, n = 66), l’autre groupe un cancer localisé confirmé par l’histologie (n = 77). L’analyse protéique a porté sur les échantillons objectivant une perte du nombre de copies du gène Pten (72 % du total) par rapport aux contrôles.
Au terme de plusieurs étapes de sélection progressive, les chercheurs sont parvenus à identifier une signature à quatre protéines (HYOU1, ASPN, CTSD, OLFM4) qui permet de faire la distinction, avec exactitude (donc avec un risque moindre de faux-positifs), entre les patients à PCa et à HBP. Par ailleurs, une signature à cinq protéines est, quant à elle, prédictive du score de Gleason (donc du grade de sévérité des lésions prostatiques), ce qui constitue une amélioration par rapport à l’autre point faible du taux de PSA, à savoir le fait que ce marqueur détecte, indifféremment, des cancers évolués et des tumeurs de gravité mineure, non justiciables d’un traitement radical.
Une voie plus rationnelle.
Ces travaux ouvrent ainsi une nouvelle voie, plus rationnelle, dans le diagnostic et le pronostic du cancer de la prostate. Basée sur l’existence d’une association entre l’inactivation du gène suppresseur de tumeur Pten et certaines modifications spécifiques du protéome dans le cancer de la prostate, la stratégie adoptée par les Suisses permet d’identifier des signatures protéiques plus précises que les marqueurs sériques actuels, capables de détecter la maladie à un stade précoce, mais aussi de tirer des informations sur le grade du cancer. « Les biomarqueurs candidats que nous avons identifiés doivent maintenant être validés sur des séries de patients plus importantes au moyen d’études prospectives », estiment enfin les auteurs.
I. Cima, W. Ktek et coll. Cancer genetics-guided discovery of serum biomarker signatures for diagnosis and prognosis of prostate cancer. Proc Natl Acad Sci USA (2010) Publié en ligne.
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