Un nouveau facteur de gravité du cancer du sein

LA RECONNAISSANCE des sous-types moléculaires des cancers du sein a apporté une nouvelle compréhension de facteurs qui influent sur le pronostic. On sait que les tumeurs qui n’expriment par le récepteur aux estrogènes ER et/ou à la progestérone PR sont moins différenciées et plus agressives cliniquement. Et que de 20 à 30 % de tous les cancers du sein surexpriment des récepteurs de facteurs de croissance épidermique (HER2/ERBB2) et sont associées à une réduction de la survie.

Le récepteur à la tyrosine kinase Met est un oncogène bien connu qui est exprimé par les cellules épithéliales et activé à travers un ligand qui se lie à un facteur de croissance de l’hépatocyte HGF/SF. Quelques études ont montré que Met et HGF/SF sont associés à un mauvais pronostic dans le cancer du sein. De quelle manière Met influe-t-il sur la tumorogenèse mammaire ? Carrie Graveel et coll. (Vancouver) ont étudié la question en mettant au point un modèle murin chez qui le gène Met est muté de manière à être activé.

Un modèle murin.

Ils montrent que « cette souris porteuse de Mat activé développe une incidence élevée de tout un spectre de tumeurs mammaires : adénocarcinomes, carcinomes adénosquameux et myoépithéliomes. Ces tumeurs portent des caractères histologiques, cytogénétiques et vis à vis de ER et de ERBB2 observés dans les tumeurs humaines agressives ». Notamment chez les humains, les observations en cytologie moléculaire montrent que les cellules tumorales de tumeurs agressives présentant une surexpression de Met sont de plus ER- et ERBB2-.

L’observation du modèle avec notamment un développement de divers phénotypes histologiques « suggère que Met engage la tumorogenèse dès le stade des cellules progénitrices précoces et non aux étapes avancées de la progression tumorale », estiment les auteurs, cherchant à décrypter le mécanisme d’action de l’oncogène.

Toutefois, sur ce modèle murin, il faut à la fois une amplification et une mutation de Met pour le développement tumoral. Chez les humains, il n’a pas été montré de mutation.

La compréhension des voies de signalisation qui conduisent à la croissance tumorale en l’absence des signaux HR et erb est essentielle pour le développement de traitements efficaces. Une régulation positive de la voie où intervient Met vient-elle compenser un défaut d’expression du récepteur hormonal ? Ou bien un défaut d’expression des récepteurs hormonaux provoque-t-elle une surexpression de Met ? Les liens qui unissent ces différents éléments doivent maintenant être étudiés, sans exclure une intervention possible d’autres facteurs.

« Ces résultats chez les souris confortent les observations humaines dans les cellules tumorales de cancer du sein, et désignent Met comme facteur pronostic du cancer du sein indépendant de ERBB2 ; ils suggèrent que la signalisation de Met pourrait représenter une voie prépondérante de croissance tumorale en l’absence d’expression de ER, PR ou ERBB2. »

Proc Natl Acad Sci USA, édition en ligne.