Une plante médicinale chinoise prometteuse dans une leucémie

DE NOTRE CORRESPONDANTE

LA LEUCÉMIE aiguë myéloïde (LAM) est un groupe hétérogène de proliférations clonales de progéniteurs hématopoïétiques ayant des réarrangements chromosomiques et de multiples mutations génétiques.

La translocation t(8,21) est le réarrangement le plus fréquent, retrouvé dans 12 à 20 % des LAM, et notamment dans 40 à 50 % des LAM2. La translocation crée une protéine chimère AML1-ETO oncogénique.

Malgré la chimiothérapie, la médiane de survie dans la leucémie t(8,21) n’est que de deux ans et la survie à cinq ans n’est que de 40 % ; de nouveaux traitements seraient donc fort utiles.

Tao Zhen (de l’Académie des Sciences Chinoise de Shanghai) et coll. ont identifié une potentielle thérapie ciblée : l’oridonine.

Oridine, extrait d’Isodon rubescens.

L’oridonine est un diterpenoïde isolé à partir d’une plante (Isodon rubescens) qui est utilisée depuis des millénaires en médecine traditionnelle chinoise pour des traitements anti-tumoraux et anti-inflammatoires.

Dans un précédent travail, les chercheurs avaient montre que l’oridonine détruisait sélectivement les cellules leucémiques ayant une translocation t(8,21), cecla en provoquant le clivage de l’oncoprotéine AML1-ETO et l’apoptose des cellules leucémiques.

Ils ont maintenant précisé le mécanisme sous-jacent de cet effet antileucémique. L’oridonine agit en fait de deux façons pour détruire les cellules leucémiques. Elle interagit avec la glutathione et la thioredoxine pour augmenter le taux intracellulaire des espèces réactives de l’oxygène (ROS), ce qui induit l’apoptose et active la caspase-3 dans les cellules t(8,21).

Elle se lie également à l’oncoprotéine AML1-ETO, dirigeant son clivage enzymatique en un point précis via la caspase-3, générant ainsi une protéine tronquée (delta AML1-ETO) stable. Il apparaît que cette version plus courte de l’AML1-ETO interfère avec les fonctions des oncoprotéines AML1-ETO résiduelles, agissant de ce fait comme un tumeur-suppresseur entrainant l’effet antileucémique de l’oridonine.

De plus, l’oridonine inhibe l’activité des cellules initiant la leucémie c-kit+.

Un essai en cours à Shanghai.

Enfin, les chercheurs montrent que tandis qu’un traitement par oridonine améliore modérément la survie des souris leucémiques, la combinaison oridonine plus ATRA (All-Trans Retinoic Acide : acide tout-tras rétinoïque) plus G-CSF (Granulocyte Colony-Stimulating Factor) prolonge considérablement leur survie.

« Ces résultats suggèrent que l’oridonine constitue un composé potentiel pour la thérapie ciblée de la leucémie t(8,21) », concluent les chercheurs. Un essai de phase 0 est actuellement en cours à l’Institut d’hématologie de Shanghai.

Une combinaison de plusieurs agents pourrait être requise pour obtenir la meilleure efficacité thérapeutique, estiment-ils.

Zhen et coll. Science Translational Medicine, 28 mars 2012.