LE QUOTIDIEN – De quelles thérapies ciblées dispose-t-on aujourd’hui contre le cancer du poumon ?
PrÉLISABETH QUOIX – En premier lieu, il faut s’entendre sur le terme de thérapie ciblée. Une chimiothérapie classique est en effet elle aussi ciblée – sur l’ADN, l’ARN, le fuseau mitotique… Le terme est donc imprécis. En pratique, on l’utilise pour désigner un médicament agissant sur des voies de signalisation tumorale spécifiques, de manière plus sélective vis-à-vis de la tumeur et de son environnement que ne le ferait une chimiothérapie.
Dans le cadre de cette définition, on dispose, dans le cancer du poumon, de médicaments dirigés contre deux voies de signalisation : la voie de l’EGF (Endothelial Growth Factor), et la voie du VEGF (Vascular-Endothelial Growth Factor). S’agissant de la voie de l’EGF, les molécules disponibles sont d’une part des anticorps monoclonaux spécifiques du récepteur à l’EGF, comme le cetuximab (Erbitux), d’autre part, de petites molécules inhibant la thymidine kinase, qui intervient en aval du récepteur dans la transduction du signal. Il s’agit du gefinitib (Iressa), et de l’erlotinib (Tarceva). Cette situation est cependant susceptible d’évoluer, puisque d’autres inhibiteurs du récepteur de l’EGF sont en cours de développement.
S’agissant de la voie du VEGF, on dispose, avec le bevacizumab (Avastin), d’un anticorps monoclonal ciblant le VEGF circulant. Et de la même manière que pour la voie de l’EGF, des inhibiteurs de la thymidine kinase du récepteur au VEGF sont en cours de développement.
Quel progrès représente ces traitements par rapport à la chimiothérapie classique ?
Il s’agit d’une véritable avancée, mais elle ne concerne malheureusement pas tous les patients. Ces traitements sont en effet réservés à des situations bien précises.
Pour l’inhibition de la voie de l’EFG, le critère d’indication est un critère d’efficacité.
Pour l’inhibition du VEGF, il s’agit d’un critère de toxicité.
L’inhibition de la voie de l’EGF ne présente en effet d’intérêt que vis-à-vis des tumeurs portant une mutation rendant les cellules absolument dépendantes de cette voie de signalisation (mutation ponctuelle dans l’exon 18, ou décalage du cadre lecture dans l’exon 19). Ces mutations sont plus fréquemment rencontrées chez les non-fumeurs, les femmes, ainsi que chez les patients d’origine asiatique, soit environ 10 à 15 % des cancers du poumon. Chez ces patients, le taux de réponse à la thérapie ciblée dépasse 50 %, et la médiane de survie est comprise entre 17 et 20 mois, contre 10 à 11 avec une chimiothérapie.
Second type de critère : la tolérance à la thérapie ciblée. Ce critère est utilisé pour le traitement antiangiogénique par bevacizumab. À la différence des traitements ciblant la voie de l’EFG, l’anticorps anti-VEGF peut en principe être associé à la chimiothérapie. Il n’est cependant indiqué qu’en l’absence d’envahissement des gros vaisseaux du médiastin, et si le patient ne présente pas un risque excessif de saignement. L’appréciation du rapport bénéfice/risque doit naturellement être modulée selon le contexte. Mais pour fixer les idées, la proportion de formes métastatiques qu’il est raisonnable de traiter par bevacizumab est comprise entre 20 et 40 %.
Ces traitements sont-ils convenablement utilisés aujourd’hui ?
À une petite réserve près, la réponse est oui. Cette réserve concerne l’erlotinib. La molécule ne doit en principe être prescrite en première intention que chez les patients porteurs d’une mutation de la voie de signalisation de l’EGF. Des études ont toutefois montré un bénéfice du traitement en seconde ligne, même si le patient n’est pas porteur de l’une de ces mutations. Ce résultat peut inciter à prescrire l’erlotinib en première ligne, pour des raisons de tolérance, chez un patient a priori fragile, ou âgé, mais non porteur d’une mutation de la voie de l’EGF. Il s’agit d’une double erreur. En terme d’efficacité, d’abord, puisqu’en l’absence de mutation, la chimiothérapie reste le traitement de première ligne le plus efficace. Et en terme de coût, ensuite.
À court terme, peut-on prévoir des innovations en matière de thérapie ciblée ?
Il faut en premier lieu signaler le crizotinib, qui inhibe une thymidine-kinase anormale, codée par un gène de fusion résultant d’une translocation chromosomique (translocation EML4-Alk). Contre les carcinomes non à petites cellules qui portent cette translocation, soit 4 % des cas environ, l’efficacité du crizotinib est remarquable, avec un taux de réponse qui dépasse 70 %. On peut donc s’attendre à sortir du régime de l’ATU, sous lequel cette molécule est aujourd’hui utilisée, pour passer à l’AMM.
Par ailleurs, un certain nombre d’autres cibles ont été identifiées dans les cancers du poumon, notamment BRCA-1, Ras, et B-Raf. Des recherches sont en cours pour inhiber ces voies supplémentaires. Mais il faut être conscient que, comme les précédentes, elles ne concerneront qu’un faible pourcentage de patients.
L’objectif, à plus ou moins long terme, est de disposer d’un éventail de médicaments suffisant pour pouvoir s’adresser à chaque type de mutation, et qui pourront éventuellement être associés chez les fumeurs, dont les tumeurs présentent la particularité de combiner des dérégulations de plusieurs voies de signalisation.
D’après un entretien avec le Pr Élisabeth Quoix, CHRU de Strasbourg.
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