L’arrivée de Zytiga dans le cancer prostatique.
L’acétate d’abiratérone (Zytiga, Laboratoires Janssen) est le premier inhibiteur, par voie orale, de la 17 alpha-hydroxylase/C17,20-lyase, enzyme clé dans la synthèse des androgènes. Il agit de manière sélective sur les trois sources de production des androgènes, au niveau des testicules, des surrénales et de la tumeur. Son AMM européenne stipule qu’il est indiqué en association avec la prednisone ou la prednisolone pour le traitement du cancer métastatique avancé de la prostate (résistant à la castration) chez les patients ayant reçu préalablement une chimiothérapie à base de docétaxel et pour lesquels il n’y a pas d’alternative thérapeutique appropriée. Cette indication découle des résultats de l’étude COU-AA-301 (De Bono J et coll. N. Engl. J. Med, 2011;364:1995-2005), multicentrique, internationale, randomisée en double aveugle versus placebo. Après un suivi médian de 20,2 mois, la médiane de survie globale (critère principal d’évaluation) a été de 15,8 mois avec l’abiratérone versus 11,2 mois avec le placebo. Les douleurs secondaires aux métastases osseuses ont été également significativement plus souvent réduites chez les patients traités (44,4 % versus 27 %, p = 0,002). L’acétate d’abiratérone a induit plus d’effets indésirables (œdèmes périphériques, HTA et hypokaliémie), liés à son action sur l’axe minéralocorticoïde, que le placebo.
Un nouveau fer injectable disponible en ville.
Ferinject (Laboratoires Vifor Pharma) est un complexe ferrique qui présente plusieurs avantages. Le principe actif, le carboxymaltose ferrique, est en effet un complexe hydrosoluble stable à pH physiologique et donc adapté à l’administration intraveineuse ; sa structure moléculaire, proche de la ferritine,
limite les effets toxiques, et autorise l’administration de doses plus importantes de fer en dose unique (jusqu’à 1 000 mg). Il est indiqué dans le traitement de la carence martiale confirmée par des examens biologiques, lorsque les préparations orales de fer ne sont pas efficaces ou ne peuvent être utilisées.
Revolade, un générateur de plaquettes dans le PTI.
Revolade (eltrombopag, GSK) est le premier agoniste des récepteurs à la thrombopoïétine (TPO-R) : il interagit au niveau du domaine transmembranaire de ce récepteur. Il est indiqué dans le traitement du purpura thrombopénique immunologique chronique de l’adulte en cas d’échec des traitements habituels.
Le traitement par Revolade vise à augmenter la production de plaquettes, non pas pour normaliser le taux plaquettaire, mais pour le maintenir au-dessus du seuil associé à un risque hémorragique (50 000 /mm3). Revolade est soumis à une prescription hospitalière, mais est délivré en pharmacie.
Sprycel en première intention dans la LMC-PC Ph+.
Sprycel (dasatinib) est désormais indiqué en première intention chez l’adulte atteint de leucémie myéloïde en phase chronique à chromosome de Philadelphie positive. Cette extension d’AMM se fonde sur les résultats de l’étude de phase III DASISION, qui a montré son efficacité supérieure à celle du comparateur au terme de dix-huit mois de suivi. Une réponse cytogénétique complète a été rapportée chez 78 % des patients ayant reçu le dasatinib versus 70 % chez ceux traités par l’imatinib. L’observation de cas d’hypertension artérielle pulmonaire, confirmée par cathétérisme droit, a conduit l’AFSSAPS, le 9 septembre dernier, à émettre une lettre d’information aux professionnels de santé sur le risque d’HTAP précapillaire associé au traitement par dasatinib. Les rubriques 4.4 et 4.8 des RCP ont été modifiées.
Une extension d’indication pour Tasigna.
Tasigna (nilotinib, Laboratoires Novartis) a obtenu une extension d’AMM chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC Ph+) nouvellement diagnostiqués. Ce puissant inhibiteur de l’activité tyrosine kinase de deuxième génération cible préférentiellement la protéine Bcr-Abl, à l’origine des cellules
leucémiques dans la leucémie myéloïde chronique (LMC) chromosome Philadelphie positive (Ph+). L’essai pivot de phase III, ENESTnd, sur lequel se fonde cette nouvelle indication, a démontré la supériorité, à douze mois, de Tasigna sur le traitement de référence (imatinib), en termes de réponse moléculaire majeure, de réponse moléculaire complète et de transcrit indétectable.
Le sunitinib dans les tumeurs neuro-endocrines du pancréas.
Le sunitinib (Sutent, Laboratoires Pfizer) a obtenu une extension d’indication dans les tumeurs neuroendocrines du pancréas (pNET). Une décision motivée par les résultats d’une étude pivot multicentrique de phase III, randomisée en double aveugle sunitinib versus placebo, ayant inclus 171 patients atteints d’une pNET à un stade avancé, non résécable et/ou métastatique. L’étude pivot a été interrompue prématurément, selon les recommandations du comité de surveillance indépendant, en raison de la supériorité du sunitinib, comparativement au placebo, sur la survie sans progression tumorale et sur la survie globale. Le risque de décès a été réduit de 60 %. Le traitement par sunitinib a également permis de réduire la taille de la tumeur dans 9,3 % des cas, avec deux cas de réponse complète.
BMS tourné vers les biotechnologies.
En 2007, BMS décidait d’élargir son champ d’activité aux biotechnologies à travers des acquisitions et des partenariats. Aujourd’hui, BMS compte quelque 60 molécules en développement, dont le tiers sont des produits biologiques. Les innovations concernent particulièrement l’oncologie, domaine dans lequel le laboratoire est depuis longtemps engagé, avec 15 produits en phase II, dont des molécules immuno-oncologiques, des antiangiogéniques, des thérapies ciblées et un inhibiteur de Rak kinase. Parmi les molécules faisant l’actualité : Yervoy (ipilimumab), anticorps monoclonal CTLA-4 qui a transformé le pronostic du mélanome au stade avancé. Avant son lancement prochain en France (il est déjà lancé aux États-Unis), il bénéficie d’une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) enrôlant plus de 640 patients. Une autre molécule, le brivanib, un antiangiogénique fait l’objet d’une étude de phase III dans le carcinome hépatocellulaire. La France participe à 80 % des essais de phase II et III, qui impliquent au total 486 centres.
Radium 623 chloride, un espoir dans les métastases osseuses.
Le radium 233 chloride (Alpharadin, Laboratoires Bayer) suscite beaucoup d’espoir pour les patients ayant un cancer prostatique avancé avec métastases osseuses, selon les résultats de l’étude internationale de phase III ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate Cancer). Cet essai randomisé en double aveugle versus placebo ayant inclus 922 patients a été interrompu prématurément lors de l’analyse intermédiaire en raison de la réduction de 30 % de la mortalité chez les patients recevant le traitement actif : la durée médiane de survie était de 14 mois versus 11,2 mois sous placebo. L’Alpharadin agit en délivrant des radiations ciblées à longueur d’onde très courte à proximité des cellules tumorales.
Cette étude, présentée lors de la dernière édition du congrès ECCO-ESMO, a également souligné la bonne tolérance de l’Alpharadin, dont l’effet sur la moelle osseuse est minime.
L’administration prolongée du lénanilomide dans le myélome multiple.
Le lénalidomide (Revlimid, Laboratoires Celgene) a déjà permis des avancées notables dans la prise en charge du myélome multiple, où il est indiqué en association avec la dexaméthasone chez les patients ayant déjà reçu d’autres traitements. Plusieurs études récentes suggèrent que le risque de rechutes pourrait être réduit par son utilisation prolongée à faible dose. Dans l’étude de l’Intergroupe francophone du myélome, portant sur des patients ayant eu une greffe autologue de cellules souches pour un myélome non progressif au cours des six mois précédant l’inclusion, la médiane de survie sans progression, au terme d’un suivi de 44 mois après le diagnostic, est de 42 mois dans le groupe lénalidomide versus 24 mois dans le groupe placebo, des résultats corroborés notamment par un essai conduit par le groupe nord-américain du CALBG.
Association imatinib et peginterféron dans la LMC.
L’association d’imatinib, traitement de référence, et de peginterféron réduit le risque de progression ou de rechute dans la leucémie myéloïde chronique. C’est ce que montre l’étude SPIRIT (« N. Engl. J. Med. », décembre 2010), qui a inclus 636 patients ayant une LMC non traitée répartis en 4 groupes thérapeutiques : imatinib seul 400 mg ; imatinib 600 mg seul ; imatinib 400 mg + cytarabine ; imatinib 400 mg + peginterféron alfa 2a. Après deux ans, 64 % des patients traités par l’association imatinib-peginterféron ont une réponse moléculaire majeure contre environ 53 % en cas d’association avec la cytarabine ou d’augmentation de la dose d’imatinib. Et la maladie est devenue indétectable pour 16 % des patients traités par cette association, une efficacité qui s’explique par les modes d’action complémentaires des deux molécules.
FOLFORINOX dans le cancer du pancréas.
Une étude française (« N. Engl. J. Med. » du 12 mai 2011) montre que le protocole FOLFORINOX (oxaliplatine, irinotécan, leucovorine et fluoro-uracile) représente une option thérapeutique chez des patients présentant un cancer du pancréas métastatique et ayant un bon indice de performance ECOG. Comparativement à la gemcitabine, la médiane de survie a été supérieure chez les sujets traités par ce protocole (11,1 mois versus 6,8 mois). La survie globale sans progression a été de 6,4 mois dans ce dernier groupe versus 3,3 mois dans le groupe gemcitabine. Les taux de réponse objective ont été respectivement de 31,6 % et de 9,4 %. Les effets secondaires ont été plus fréquents avec le protocole FOLFORINOX ; une neutropénie fébrile a été rapportée dans 5,4 % des cas.
Rituximab-mini CHOP dans le lymphome du sujet âgé.
Une étude prospective multicentrique de phase II menée par le groupe d’étude des lymphomes de l’adulte (GELA) ( « The Lancet Oncology », 8 avril 2011) ayant inclus 150 sujets de plus de 80 ans atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B montre que l’association de rituximab et d’un protocole CHOP allégé (mini-CHOP) offre un bon compromis entre l’efficacité et la sécurité et qu’elle devrait être envisagée comme nouveau traitement standard dans cette population.
La médiane de survie globale a été de 29 mois, la survie médiane sans progression de la maladie de 21 mois, le taux de survie globale à deux ans de 59 % et le taux de survie sans progression à deux ans de 47 %. Au terme d’un suivi moyen de 20 mois, 58 décès ont été rapportés, dont 12 étaient dus à la toxicité du traitement. La toxicité hématologique était le principal effet secondaire, une neutropénie de grade ≥ 3 ayant été observée chez 59 patients.
Le zolédronate diminue les récidives du cancer du sein.
Les bénéfices, sur le risque de récidive, de l’acide zolédronique administré en prévention de la perte osseuse chez les femmes en préménopause traitées par hormonothérapie, déjà soulignés après 48 mois de suivi, sont confirmés à plus long terme. C’est ce que montrent les résultats à 62 mois de l’étude ABCSG-12 (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group, « The Lancet Oncology », 4 juin 2011), qui a inclus 1 803 femmes présentant un cancer du sein à un stade précoce (stade I-II) avec récepteurs hormonaux positifs, justifiant une castration chimique.
Le risque de récidive est réduit de 32 %, mais le traitement, dont la tolérance a été bonne dans l’ensemble, n’a pas eu d’impact significatif sur la mortalité.
L’alemtuzumab associé à la fludarabine dans la LLC.
Chez des patients présentant une leucémie lymphoïde chronique récurrente ou réfractaire, déjà traités, l’association d’alemtuzumab à la fludarabine permet un gain en termes de survie sans progression comparativement à la fludarabine seule : 23,7 mois avec l’association contre 16,5 mois avec la fludarabine seule. Les patients inclus dans cette étude internationale multicentrique (« The Lancet Oncology », 11 octobre 2011) avaient une LLC aux stades A, B ou C de Binet ou aux stades Rai I-IV. Des effets secondaires ont été rapportés chez 98 % des patients recevant l’association et 90 % des patients sous fludarabine seule. Les effets secondaires sérieux ont été plus fréquents avec l’association, 33 % versus 25 %, mais les décès liés aux effets adverses ont été de fréquence identique dans les deux groupes (6 % versus 7 %).
Le lapatinib testé dans le cancer du côlon.
Le lapatinib, double inhibiteur de l’HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) et de l’EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), est une thérapie ciblée qui a récemment été approuvée dans le cancer du sein métastatique, en association avec la chimiothérapie cytotoxique par capecitabine. Il suscite de nombreuses recherches dans d’autres indications, notamment dans le cancer colo-rectal. In vitro, le lapatinib, seul ou en association, n’augmente pas la mort des cellules cancéreuses du côlon, mais il sensibilise ces cellules, de façon indépendante de l’HER2 et de l’EGFR, aux effets proapoptotiques du TRAIL (Tumor Necrosis Factor-Related Apoptosis-inducing Ligand). Dans une étude in vivo chez des souris porteuses de xénogreffes de cancer du côlon (« Science Translational Medicine », 8 juin 2011), un traitement par l’association lapatinib-TRAIL s’est montré plus efficace pour réduire la croissance tumorale que l’un ou l’autre agent en monothérapie.
L’erlotinib en première ligne dans le CPNPC.
L’erlotinib (Tarceva, Roche) et désormais indiqué en première ligne dans le cancer pulmonaire non à petites cellules localement avancé ou métastatique, avec mutations activatrices de l’EGFR. Cette nouvelle indication se fonde sur les résultats de l’étude prospective internationale de phase III EURTAC (European Randomized Trial of Tarceva Against Chemotherapy, « J. Clin. Oncol. », 29:2011 (suppl. ; abstr 7503), qui a inclus 174 patients naïfs présentant un CBNPC stade IIIB/IV de type adénocarcinome.
L’objectif principal de l’étude était de démontrer en première ligne la supériorité de l’erlotinib versus un doublet de chimiothérapie de référence à base de sels de platine, sur la survie sans progression. Un allongement significatif de la survie sans progression a été rapporté dans le groupe erlotinib, avec une réduction significative du risque de décès de 63 % (p ‹ 0,0001 ; HR : 0,37). Les médianes de survie sans progression ont été de 9,7 mois (groupe erlotinib) et de 5,2 mois (groupe chimiothérapie). Les taux de réponse objective ont été respectivement de 58 et 15 %. Ces résultats concordent avec ceux de l’étude OPTIMA (« The Lancet Oncology », 22 juillet 2011), menée en Chine auprès de 165 patients, qui a, elle aussi, mis en évidence une amélioration très significative de la survie sans progression 13,1 mois versus 4,6 mois (HR = 0,16 ; p ‹ 0,0001).
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