Les anticoagulants oraux directs (AOD) peuvent favoriser la survenue d’hémorragies graves ou poser un problème pratique difficile en cas de nécessité de chirurgie urgente. Une solution envisagée pour résoudre de tels problèmes est le développement d’antidotes. Mais dans quelles circonstances les utiliser, et comment ne pas augmenter pour autant le risque thrombotique ou embolique du patient ? Si l’évaluation de ces antidotes contre placebo semble judicieuse, elle recèle un problème à la fois pratique et éthique : combien de patients inclure pour observer un effet significatif, et peut-on randomiser des patients dans un groupe placebo en situation clinique d’hémorragies majeures ?
C’est dans ce contexte que doivent être envisagés les données uniquement descriptives observées dans cette étude ANNEXA-4 qui ne comporte pas de groupe contrôle.
Des critères d’évaluation biologique, clinique et de sécurité
L’étude ANNEXA-4 avait donc pour objectif d’observer l’évolution biologique (activité antifacteur Xa) et pronostique de patients ayant une hémorragie majeure et ayant reçu un anticoagulant anti-Xa lorsque leur est administré l’andexanet alpha.
Pour être inclus dans l’étude, les patients devaient être pris en charge en urgence pour une hémorragie majeure et avoir un traitement en cours par un anticoagulant anti-Xa (apixaban, edoxaban, rivaroxaban ou énoxaparine) dont la dernière dose avait été administrée dans les dix-huit heures précédentes. Tous recevaient alors l’andexanet alpha en bolus puis en perfusion pendant deux heures.
L’évaluation portait sur un critère primaire biologique, l’évolution de l’activité antifacteur Xa, ainsi que sur un critère d’efficacité, l’hémostase clinique à 12 heures évaluée par un comité indépendant chez les 137 patients avec une activité antifacteur Xa de base inférieure à 75 ng/ml (ou inférieure à 0,25 UI/mL en cas de traitement par énoxaparine). De plus, un critère de sécurité était étudié chez 227 patients à travers l’incidence des événements thrombotiques, l’apparition d’anticorps contre le facteur X, le facteur Xa ou l’andexanet et la mortalité totale à 30 jours dans l’ensemble des patients.
À l’inclusion, les patients étaient âgés de 77 ans en moyenne, de 11 à 14 % d’entre eux avaient un antécédent d’infarctus du myocarde, 22 % un antécédent d’AVC, et 25 % une insuffisance cardiaque. L’hémorragie était intracrânienne dans 60 % des cas (dont intracérébrale dans 53 % des cas), gastro-intestinale dans 27 à 31 % des cas et d’une autre origine dans 12 % des cas. La grande majorité des patients inclus recevaient préalablement de l’apixaban (n = 105) ou du rivaroxaban (n = 75).
Une activité anti-Xa efficacement neutralisée
Sur le critère principal, il a été observé une diminution nette de l’activité antifacteur Xa dès la fin du bolus, qui s’est maintenue durant toute la perfusion, puis a augmenté à nouveau.
Le taux de patients dont l’hémostase a été jugée bonne ou excellente 12 heures après la prise en charge a été de 83 %. Le taux d’événements thrombotiques à 30 jours a été de 11 %, et le taux de décès de 12 %.
Durant son administration, l’andexanet alpha est donc un antidote efficace pour neutraliser l’activité antifacteur Xa.
Ce type d’étude, sans groupe contrôle, ne permet pas de juger de l’influence de ce traitement sur le pronostic des patients pris en charge, comme c’est le cas dans l’évaluation disponible des principaux antidotes des anticoagulants.
Connolly S. J. « Interim report on the ANNEXA-4 study: andexanet for reversal of anticoagulation in factor Xa - associated acute major bleeding », congrès de l’ACC, 12 mars 2018
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