Le zilebesiran est un ARNi ciblant la synthèse hépatique d’angiotensinogène (précurseur de l’angiotensine, impliquée dans l’hypertension artérielle). En 2023, un essai de phase 1 conduit auprès d’une centaine de patients atteints d’hypertension artérielle (HTA) non contrôlée avait confirmé la capacité d’une injection sous-cutanée unique de zilebésiran à provoquer une baisse prolongée des niveaux d’angiotensinogène circulants et de la pression artérielle (1).
Des résultats qui ont permis le lancement de l’essai clinique Kardia-2, chez 1 491 adultes hypertendus malgré une monothérapie antihypertensive — par diurétique thiazidique, ARA2 ou antagoniste des canaux calciques (2).
Un nouveau candidat médicament à longue durée d’action : le zilebesiran
Les patients ont d’abord reçu 2,5 mg d’indapamide, 5 mg d’amlodipine, ou 40 mg d’olmésartan pendant quatre semaines. Ceux qui étaient adhérents au traitement, et dont la tension s’établissait entre 130 et 160 mmHg à l’issue de cette phase (n = 130 dans le groupe indapamide, n = 240 dans le groupe amlodipine, n = 293 dans le groupe olmésartan) ont alors été randomisés en 1:1 pour recevoir soit une injection sous-cutanée de 600 mg de zilebesiran, soit un placebo.
À trois mois, les patients ayant reçu du zilebésiran présentaient un meilleur contrôle que sous placebo et ce, quel que soit l’antihypertenseur classique utilisé — même si les effets les plus notables étaient notés en association avec l’indapamide : -12,1 [-16,5 à -7,6] mmHg (p < 0,001) de tension artérielle systolique ambulatoire moyenne sur 24 heures par rapport à la valeur initiale pour l’indapamide ; -9,7 [−12,9 à −6,6] mmHg (p < 0,001) pour l’amlodipine ; -4,5 [-8,2 à -0,8] mmHg (p = 0,02) pour l’olmésartan.
Les effets indésirables, le plus souvent légers, s’avéraient plus fréquents chez les participants ayant reçu du zilebesiran que dans le bras contrôle : hyperkaliémie (enregistrée chez 5,5 % des patients du bras interventionnel, mais seulement chez moins de 2 % des patients du bras placebo), hypotension (deux fois plus fréquente en cas d’administration de zilebisiran), insuffisance rénale aiguë (recensée chez 5 % des patients sous zilebesiran, mais seulement chez 1,5 % des patients du groupe placebo).
L’amiloride, alternative à la spironolactone dans l’hypertension résistante
Mais les nouveaux antihypertenseurs expérimentaux ne sont pas les seuls à faire l’objet de recherches.
Pour la première fois, un essai clinique bien conduit a comparé directement deux diurétiques, la spironolactone et l’amiloride, dans l’HTA résistante, c’est-à-dire non contrôlée malgré une trithérapie comprenant déjà un diurétique thiazidique, un ARA2 et un antagoniste des canaux calciques (3).
118 patients (70 % d’hommes, 55 ans d’âge médian) présentant toujours une pression artérielle systolique supérieure à 130 mmHg après 4 semaines de traitement par une trithérapie ont été inclus dans cet essai coréen. Ils ont été randomisés pour recevoir soit de la spironolactone, soit de l’amiloride, initialement aux doses quotidiennes de 12,5 mg et 5 mg respectivement, avec possibilité de doubler les posologies après quatre semaines, en cas de tension artérielle toujours supérieure à 130 mmHg et de taux de potassium sérique inférieur à 5,0 mmol/L.
L’étude conclut à la non-infériorité de l’amiloride par rapport à la spironolactone. Alors qu’initialement, les patients des deux groupes présentaient en moyenne une pression artérielle systolique supérieure à 140 mmHg, à 12 semaines, les participants du bras amiloride voyaient ce paramètre abaissé de -13,6 mmHg, soit un chiffre proche des -14,7 mmHg observés dans le bras spironolactone.
Seul un cas d’arrêt de traitement lié à une hyperkaliémie était enregistré dans le groupe amiloride.
Quid du moment d’administration des traitements ?
Faut-il conseiller une prise le matin au réveil, ou plutôt le soir au coucher ? Ces vingt dernières années, plusieurs travaux comme l’investigation Mapec, l’étude Hygia ou l’essai Time se sont penchés sur cette question. Mais leurs résultats apparaissaient contradictoires, ou difficilement interprétables du fait de limites méthodologiques.
D’où un nouvel essai conduit au Canada auprès de 3 357 adultes sous antihypertenseurs, randomisés en 1:1 pour recevoir leurs médicaments soit au coucher, soit au lever (4). Ces patients, de 67 ans d’âge médian, pour moitié sous monothérapie antihypertensive, ont été suivis pendant une durée médiane de 4,6 ans. Le critère de jugement principal, composite, concernait la mortalité toutes causes et les hospitalisations pour AVC, infarctus ou insuffisance cardiaque.
Au total, aucune différence ne se dégageait entre les deux modalités de prise, que ce soit au regard de l’efficacité (le moment d’administration était sans effet sur le risque cardiovasculaire), ou de la sécurité du traitement : malgré des craintes hypothétiques concernant un risque d’effets indésirables accru (glaucome, hypotension, notamment) en cas d’administration le soir, l’étude retrouve dans les deux groupes une prévalence équivalente des cas de chute, de fracture, de glaucome et de déclin cognitif.
(1) Akshay S. Desai, David J. Webb, Jorg Taubel, et al. Zilebesiran, an RNA Interference Therapeutic Agent for Hypertension. N Engl J Med. Published July 19, 2023 N Engl J Med 2023;389:228-238
(2) Akshay S. Desai, Adam D. Karns, Jolita Badariene, et al. Add-On Treatment With Zilebesiran for Inadequately Controlled HypertensionThe KARDIA-2 Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online May 28, 2025
(3) Chan Joo Lee, Sang-Hyun Ihm, Dong-Ho Shin, et al. Spironolactone vs Amiloride for Resistant Hypertension. A Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online May 14, 202(4) Scott R. Garrison, Jeffrey A. Bakal, Michael R. Kolber, et al. Antihypertensive Medication Timing and Cardiovascular Events and DeathThe BedMed Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online May 12, 2025
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