Une cible thérapeutique dans le psoriasis

DE NOTRE CORRESPONDANTE

RELATIVEMENT fréquent puisqu’il affecte 3 % de la population, le psoriasis est une maladie inflammatoire chronique de la peau, évoluant par poussées, et caractérisée par un épaississement épidermique, une hypervascularisation et une inflammation de la peau. Il survient sur un terrain génétiquement prédisposé, mais on ignore s’il résulte d’anomalies primaires dans les kératinocytes de l’épiderme et/ou d’une dysrégulation primaire du système immunitaire.

Ses bases génétiques sont complexes, et plusieurs loci de susceptibilité ont été identifiés, certains étant liés à la fonction immune, d’autres aux cellules épithéliales. Les études de liaison génétique ont ainsi identifié un locus de susceptibilité au psoriasis (PSORS4) sur le chromosome 1q21, appelé locus de différenciation épidermique, qui contient, entre autres, des gènes encodant les protéines S100 ; cette famille de protéines qui fixent le calcium est impliquée dans la défense épithéliale de l’hôte, à travers des signaux extra- et intracellulaires reliant l’immunité innée et l’immunité d’adaptation.

Or il a été montré que la peau saine des patients atteints de psoriasis, sujette à l’inflammation, produit des taux anormalement élevés de deux protéines S100 dans l’épiderme - S100A7 (psoriasine) et S100A15 (koebnerisine).

Une réponse exagérée à des facteurs exogènes.

Ce qui a conduit Wolf et coll. à créer un modèle murin qui reproduit cette anomalie. Ils ont modifié génétiquement des souris afin qu’elles expriment des taux épidermiques élevés de la seule protéine équivalente chez la souris - mS100a7a15 - (toutefois sous le contrôle inhibiteur de la doxycycline).

Ces souris présentent effectivement une réponse inflammatoire exagérée lorsqu’elles sont exposées à des facteurs déclenchant exogènes, comme une égratignure (phénomène de Koebner).

Cette réponse immune est caractérisée par une infiltration de cellules immunes et des taux élevés de cytokines pro-inflammatoires de type Th1 et Th17, déjà liés auparavant à la pathogenèse du psoriasis ; ces taux sont encore plus amplifiés après exposition aux stimuli agresseurs.

Les chercheurs montrent que la sensibilisation à l’inflammation et l’amplification de l’inflammation après exposition requièrent la fixation de la protéine mS100a7a15 au récepteur RAGE sur les leucocytes (Receptor of Advanced Glycation End products).

La protéine mS100a7a15 potentialise l’inflammation en attirant directement les leucocytes, augmentant ainsi le nombre de cellules inflammatoires qui infiltrent la peau.

« Ce modèle révèle un mécanisme qui éclaire l’interaction de la génétique et de l’environnement dans la pathogénèse du psoriasis », explique au « Quotidien » le Dr Stuart Yuspa (National Cancer Institute, Bethesda, États-Unis).

« Ce modèle expérimental comporte plusieurs aspects uniques et importants, souligne le chercheur :

1) le modèle est créé avec un gène " génétiquement pertinent " dans le psoriasis (S100a7a15), ciblé vers un tissu approprié (l’épiderme), et il produit un phénotype de susceptibilité ;

2) ce modèle révèle comment la peau et le système immunitaire interagissent afin de débuter les lésions psoriasiques et d’amplifier le phénotype de la maladie sous l’effet de stimuli de l’environnement ;

3) le modèle dévoile une interaction récepteur-ligand (S100-RAGE) qui joue un rôle essentiel dans l’initiation et la propagation du psoriasis et qui pourrait offrir une nouvelle cible pour le traitement. »

Des implications thérapeutiques.

« Ces résultats suggèrent qu’une stratégie ciblant les protéines S100A7/S100A15 ou le récepteur RAGE, ou leur interaction, avec l’aide d’anticorps, de siARN ou de petites molécules, pourrait procurer une nouvelle thérapie pour prévenir ou traiter le psoriasis, soit en monothérapie soit en combinaison avec les thérapies actuelles », laisse entrevoir le Dr Yuspa.

Science Translational Medicine, 8 dec. 2010, Wolf et coll.