ON NE SAIT toujours pas ce qui déclenche la puberté chez les humains. Étape marquée par une augmentation de la sécrétion de gonadotrophines, qui stimulent les gonades pour induire la sécrétion des hormones sexuelles et la gamétogenèse.
La production de gonadotrophines par les cellules hypophysaires est contrôlée par la production pulsatile de GnRH. Des mutations inactivantes dans les gènes de GNRH1 ou son récepteur (GNRHR) donnent chez l’homme un hypogonadisme hypogonadotrope idiopathique normosmique. Toutefois, les neurones à GnRH ne possèdent pas de récepteurs aux stéroïdes sexuels ; ce qui suggère l’existence de neurones régulateurs de GnRH. Une découverte majeure dans l’identification de tels neurones candidats a été la découverte du fait que des mutations inactivantes dans le gène codant le gène du récepteur de la kisseptine (KISS1R ; anciennement appelé GPR54), aboutissent à un défaut de puberté. Plus récemment on a découvert que des mutations de TAC3 ou TAC3R (codant la neurokinine et son récepteur) aboutissent au même phénotype. Des défauts génétiques associés à un hypogonadisme hypogonadotrope normosmique idiopathique ont été détectés dans tous les neuropeptides et leurs récepteurs identifiés comme des stimulateurs de GnRH…Tous sauf le gène de la kisseptine. D’où l’intérêt du travail publié par Kemal Topaloglu et coll. dans le « New England Journal of Medicine ».
Quatre sœurs n’ayant pas fait leur puberté.
Ces chercheurs rapportent le cas d’une grande famille (14 enfants) consanguine dans laquelle un hypogonadisme hypogonadotrope normosmique idiopathique était associé à une mutation perte de fonction de KISS1 (qui code la kisseptine) chez quatre sœurs n’ayant pas fait leur puberté.
Le cas index avait grandi et s’était développé normalement jusqu’au milieu de sa deuxième décennie. À 14,9 ans, ses seins n’étaient pas apparus et son âge osseux était de 13 ans. L’échographie pelvienne a montré un utérus hypoplasique et l’absence de follicules dans les ovaires. Parmi ses sœurs, trois n’avaient pas eu non plus de développement des seins. Sa sœur aînée, âgée de 30 ans, avait reçu des estrogènes et avait eu un développement mammaire normal et une pilosité pubienne normale.
Les parents de cette grande fratrie de 14 enfants étaient cousins germains. La mère avait été réglée à 12 ans et le père avait commencé à avoir de la barbe à 14 ans. Les sœurs non atteintes du cas index avaient eu leurs premières règles à 12 ans et étaient réglées régulièrement.
Au total, dans cette grande famille consanguine, quatre membres avaient un hypogonadisme hypogonadotrope normosmique idiopathique ; chez ces quatre membres, on a découvert une mutation du gène KISS1. Tous étaient homozygotes pour cette mutation. Les parents étaient hétérozygotes et les membres non atteints de la fratrie étaient soit hétérozygotes soit homozygotes pour le type sauvage. L’affection était donc transmise selon un mode autosomique récessif, ce qui indique qu’une seule copie de KISS1 suffit pour assurer une fonction normale de l’axe gonadotrope.
En fin de compte, ce travail montre que la kisseptine est nécessaire au déclenchement de la puberté.
New England Journal of Medicine du 16 février 2012, p. 629.
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