La quasi-totalité des maladies héréditaires du métabolisme sont liées à un déficit génétique d’une enzyme, qui est responsable d’une accumulation de substrats en amont et de carences en aval. On en distingue trois grands types selon leur expression clinique de premier plan : signes d’intoxication, carence énergétique et maladies dites de surcharges, dont les maladies lysosomales. « Pendant longtemps, la transplantation d’organe et le rétablissement de l’équilibre métabolique par un traitement nutritionnel ont été les seules approches proposées », rappelle le Pr François Labarthe (CHU de Tours).
Se passer de la thérapie nutritionnelle
La stratégie la plus logique, remplacer l’enzyme, se heurtait à des problèmes techniques, lesquels sont peu à peu surmontés. Ainsi, depuis les premiers essais menés en 1980 dans la maladie de Gaucher, l’enzymothérapie substitutive a connu un large développement et est aujourd’hui en plein essor, non seulement dans les maladies lysosomales, pour lesquelles il n’y a souvent pas d’autre recours thérapeutique, mais aussi dans d’autres pathologies comme la phénylcétonurie, maladie métabolique la plus fréquente. « Un essai de phase 3 est en cours aux États-Unis, qui évalue un traitement substitutif administré par injections sous-cutanées deux fois par jour, comparativement au régime de référence, efficace mais très contraignant », rapporte le Pr - Labarthe. « Ce traitement vise ainsi la normalisation du métabolisme, ce qui devrait permettre aux patients de s’affranchir des mesures nutritionnelles dans le cas de la phénylcétonurie ».
Désormais plus d’une vingtaine de ces maladies bénéficient d’une enzymothérapie substitutive, et les recherches continuent. Avec, comme exemple récent la maladie de Pompe, qui fait l’objet d’un essai international auquel participe le centre de Tours, qui vient d’inclure 2 des 5 patients prévus au niveau mondial. L’objectif est de prescrire tôt l’enzymothérapie substitutive, afin d’éviter l’évolution, jusqu’alors inexorablement péjorative, des patients souffrant de maladies comme les mucopolysaccharidoses.
Des limites repoussées
« Le développement de l’enzymothérapie se heurte encore à certaines limites, qui sont toutefois en passe d’être repoussées », indique le Pr - Labarthe. La première concerne la durée de vie limitée du traitement, de 1 à 2 semaines, qui impose la répétition des perfusions initiées en milieu hospitalier. La deuxième porte sur l’adressage du traitement jusqu’à sa cible, le lysosome notamment, où il devient efficace. Une autre limite est l’absence de passage de la barrière hématoméningée, écartant de fait les maladies du système nerveux central de ce type de traitement. Mais une porte s’est récemment entrouverte avec des données expérimentales encourageantes et la mise en place d’un essai de phase 2 testant un traitement administré par voie intrathécale. Le développement d’auto-anticorps chez certains patients est un autre écueil, qui fait aussi l’objet de recherche. Enfin, le coût très élevé de ces traitements impose une gestion réfléchie de l’enzymothérapie.
D’après un entretien avec le Pr François Labarthe, CHU Tours
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