L'expression de la molécule de checkpoint immunitaire PD-L1 est peut-être le chaînon manquant dans les tentatives d'immunothérapie, jusque-là infructueuses, dans le diabète de type 1 (DT1). C'est ce que suggère une étude américaine de « Science Translational Medicine » qui fait preuve de résultats très prometteurs chez la souris diabétique avec une thérapie cellulaire ciblant l'expression de PD-L1, très altérée dans de la maladie auto-immune.
La réadministration de cellules-souches hématopoïétiques (CSH) autologues après traitement pour exprimer PD-L1, soit après manipulation génétique soit pharmacologiquement, a permis de contrôler le processus auto-immunitaire et même de faire disparaître l'hyperglycémie chez les animaux nouvellement malades, démontre l'équipe dirigée par Paolo Fiorina du Boston Children's Hospital.
Ce n'était pas écrit d'avance, mais de façon très appropriée, les CSH une fois traitées se dirigent préférentiellement vers le pancréas, où résident les îlots producteurs d'insuline. La quasi-totalité des souris ayant reçu les CSH génétiquement modifiées ont été guéries à court terme, et un tiers a maintenu des glycémies normales tout au long de leur vie. Le taux de guérison des CSH traitées pharmacologiquement était plus faible, de l'ordre de 40 %. « Il y a vraiment un remodelage du système immunitaire lors de l'injection de ces cellules », explique le Dr Paolo Fiorina.
Un défaut du PD-L1 dans le diabète
Jusqu'à présent, les essais d'immunothérapie dans le DT1 - cette maladie due à des CD4 autoréactifs détruisant les cellules bêta pancréatiques - n'ont pas abouti. La faute en est à une approche trop largement immunosuppressive et à l'absence de cible spécifique au DT1. Si une thérapie cellulaire reposant sur la greffe de CSH autologues s'est avérée encourageante, l'approche nécessite une induction avec immunosuppression (thymoglobuline + cylcophosphamide).
Les chercheurs américains ont repris l'idée de la thérapie cellulaire en la perfectionnant à l'aide d'une cible propre au DT1. Pour cela, ils ont creusé la piste de défauts dans l'expression du PD-L1 au cours de la maladie auto-immune. Ce ligand, en se liant à son récepteur retrouvé essentiellement à la surface des cellules T activés, inactive ces dernières, favorise la tolérance voire leur apoptose.
Modulation génétique ou pharmacologique
Après avoir mis en évidence des altérations de l'expression du PD-L1 dans le DT1 à la fois chez la souris et chez l'homme, les scientifiques ont testé deux stratégies différentes visant la restauration de la fonction du PD-L1. La première repose sur la manipulation génétique des CSH, la seconde sur le pré-traitement de ces cellules par un cocktail composé de 3 petites molécules (interféron bêta, interféron gamma, acide polyinosinique-polycytidilyique).
Concernant l'attraction des CSH vers le pancréas, les chercheurs ont montré que ces cellules indifférenciées regagnaient préférentiellement le pancréas inflammé en raison de la forte expression de CXCR4 à leur surface, les îlots agressés de leur côté exprimant fortement son récepteur, le CXCL12.
Pour Moufida Ben Nasr, premier auteur, « la résolution du défaut de PD-L1 pourrait fournir un nouvel outil thérapeutique pour la maladie ». Avant cela, il reste beaucoup de points à préciser, notamment combien de temps dure la guérison par la thérapie cellulaire et combien de fois il serait nécessaire de traiter. « La beauté de cette approche est l'absence de virtuelle d'effets secondaires, puisqu'il s'agit des propres cellules du patient », souligne le Dr Fiorina. En collaboration avec une société biopharmaceutique californienne (Fate Therapeutics), l'équipe travaille actuellement à optimiser le cocktail moléculaire pour moduler l'expression PD-L1 des CSH.
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