LE NOUVEAU gène mis en évidence se distingue de ceux qui ont été décrits jusqu’ici. Nommé IRS1 pour Insulin Receptor Substrate 1, ce gène n’intervient pas dans la genèse de l’insuline par le pancréas. Mais il affecte la façon dont l’organisme répond à l’insuline présente dans la circulation.
Pour Robert Sladek, Philippe Froguel et tout le groupe de chercheurs, cette découverte va très probablement avoir un effet sur le diagnostic et le traitement du diabète.
« La plupart des gènes que nous avons identifiés en tant que facteurs de risque de diabète de type 2 affectent la fonction pancréatique, particulièrement en réduisant l’activité des cellules bêta sécrétrices d’insuline », écrivent les chercheurs. « Le gène IRS1 intervient dans le métabolisme de l’insuline au niveau d’autres tissus de l’organisme. Il est générateur d’insulinorésistance, en réduisant l’effet de l’insuline sur les muscles, le foie et les tissus adipeux. »
Six mille participants en France.
Les chercheurs expliquent qu’en présence d’insuline, le gène IRS1 est activé en première ligne à l’intérieur de la cellule. Ce gène met en route le processus d’internalisation dans la cellule du glucose capturé dans le courant sanguin. Si IRS1 est défectif, tout le processus est interrompu.
Le travail a comporté plusieurs étapes et il a été réalisé avec un protocole étudié pour maximaliser le pouvoir statistique. Les chercheurs ont utilisé du matériel génétique prélevé chez plus de 6 000 participants en France, qui ont été divisés en deux groupes distincts. L’étude a consisté d’abord à appliquer chez 1 376 personnes une méthode d’association à l’échelle du génome entier ; ce qui a désigné 16 360 SNP (single nucleotide polymorphisme, soit une erreur portant sur un nucléotide) associés au DT2. Ces SNP ont ensuite été étudiés dans un échantillon indépendant de 4 977 personnes. Après sélection de 28 SNP candidats montrant les plus fortes associations, une mise à l’épreuve a été réalisée chez une population de 7 698 sujets au Danemark. Ce qui a conduit à l’identification de 4 SNPs présentant une forte association avec le DT2. La plus forte association est trouvée pour l’un d’entre eux, l’allèle C de rs2943641, situé dans un certain voisinage du gène IRS1, et dont il modifie la fonction.
Pour finir, une confirmation a été réalisée dans des cohortes de populations, comportant un total 14 358 participants français, danois et finlandais. Et cela montre que l’allèle C de rs2943641 est associé à une insulinorésistance et à une hyperinsulinémie. On trouve aussi que l’allèle est associé à un niveau basal d’IRS1 réduit et à une réduction d’une kinase liée à l’IRS1, induite normalement par l’insuline, dans des biopsies de muscles squelettiques de patients qui présentent un DT2.
Une particularité qui intrigue les chercheurs.
Le polymorphisme présente une particularité qui intrigue les chercheurs. « Ce qui est intéressant au sujet de ce SNP c’est qu’il n’est pas lié génétiquement au gène IRS1 en aucune manière. Il est situé à une distance d’un demi-million de paires de bases, au milieu d’un désert génétique, avec aucun gène connu à proximité. En termes génétiques, il est à mi-chemin entre Montréal et Halifax », explique un chercheur Canadien, Robert Sladek (Université McGill, Montréal). « Et nous constatons qu’il cause une réduction de 40 % de l’activité du gène IRS1. Ce qui signifie que même en présence d’insuline, ce gène ne va pas fonctionner. »
Cette étude représente l’étape finale d’une collaboration entre ces chercheurs qui ont redéfini la compréhension et les perspectives en matière de DT2.
Johan Rug et coll., Nature Genetics, publication avancée en ligne.
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