Un pipeline pour repousser les complications

Le diabète de type 2 (DT2) est une maladie complexe. Malgré des avancées importantes, de nombreux patients présentent un DT2 mal contrôlé, ce qui les expose à diverses complications. Les firmes pharmaceutiques sont à la recherche de nouveaux médicaments ou de nouvelles associations, susceptibles d'améliorer le contrôle glycémique (sans hypoglycémie), de favoriser l'amaigrissement, de protéger la cellule bêta et d'éviter la survenue de complications, notamment cardiovasculaires (CV).

Inhibiteurs des SGLT2 et inhibiteurs mixtes SGLT2-SGLT1

Les inhibiteurs des SGLT2 (gliflozines) ont déjà démontré une protection CV et rénale chez des patients DT2 à haut risque. Trois molécules sont disponibles dans de nombreux pays (canagliflozine, dapagliflozine, empagliflozine), mais pas encore en France, et une quatrième, l'ertugliflozine, vient de recevoir l'AMM au niveau européen.

Une autre molécule est en phase finale de développement, la sotagliflozine, avec la particularité d'inhiber non seulement les SGLT2 mais aussi les cotransporteurs SGLT1 (retardant ainsi l'absorption intestinale de glucose). Ces médicaments occupent une place de choix dans le DT2, mais pourraient aussi s'avérer utiles dans le diabète de type 1.

Associations fixes gliptine-gliflozine

Les inhibiteurs des SGLT2 et de la DPP-4 (gliptines) agissent via des mécanismes potentiellement complémentaires, rénaux et pancréatiques, avec l'opportunité de les associer. Trois associations fixes ont été développées : saxagliptine/dapagliflozine, linagliptine/empagliflozine et sitagliptine/ertugliflozine. Elles devaient favoriser le recours à une triple thérapie orale, avec la metformine, avant le passage aux traitements injectables.

Nouveaux agonistes des récepteurs du GLP1

Le sémaglutide a déjà prouvé sa sécurité CV dans l'étude SUSTAIN-6 (avec même une réduction significative des événements CV majeurs), en injection sous-cutanée hebdomadaire. Ce peptide est également développé en forme orale, avec des résultats favorables sur la glycémie et sur le poids (meilleurs que les gliptines), mais aussi sur les événements CV, dans l'essai PIONEER 6.

Co-agonistes des récepteurs GLP1-GIP-Glucagon

L'activation simultanée des récepteurs du GLP1 et du GIP est susceptible d'améliorer davantage le contrôle glycémique et de favoriser une perte de poids plus importante. Plusieurs agonistes doubles sont en développement clinique chez des patients DT2, comme le NNC0090-2746 et le RG7697.

L'activation additionnelle des récepteurs du glucagon accroît encore la perte pondérale, tandis que son effet hyperglycémiant est neutralisé par l'activation simultanée des récepteurs du GLP1 et du GIP. Des triples co-agonistes s'avèrent prometteurs chez l'animal. D'autres combinaisons de peptides sont également étudiées.

Nouveaux insulinosécrétagogues

Divers nouveaux insulinosécrétagogues sont en développement : activateurs de la glucokinase, agonistes des FFAR (free fatty acid receptors) et agonistes de récepteurs couplés à la protéine G (GPR40, GPR119, GPR120). Leur futur reste hypothétique.

Agents anti-inflammatoires

L'inflammation joue un rôle dans la sidération fonctionnelle, voir l'apoptose, de la cellule bêta, ainsi que l'insulinorésistance : deux anomalies clé du DT2. Diverses approches à visée anti-inflammatoire sont à l'étude, dont celles ciblant l'interleukine 1-bêta. Protéger la cellule bêta reste un objectif majeur dans l'approche thérapeutique du DT2.

Professeur honoraire, Liège Université, Belgique
Bailey CJ, Tahrani AA, Barnett AH. Future glucose-lowering drugs for type 2 diabetes.Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:350-9.
Scheen AJ. Perspectives dans le traitement pharmacologique du diabète de type 2 pour les 10 prochaines années. Médecine des maladies Métaboliques 2018;12:174-81.
Bailey CJ, Day, C. Treatment of type 2 diabetes: future approaches. Br Med Bull 2018;126:123-37.