Une commercialisation attendue

« Les patients qui ont des mutations génétiques induisant une quantité trop importante de PCSK9 ont une hypercholestérolémie familiale. Ceux qui, de façon génétique, ont moins de PCSK9, ont aussi moins de LDL-c et surtout, moins d’événements cardiovasculaires », souligne le Pr Bertrand Cariou, professeur d’endocrinologie au CHU de Nantes.

Seul ou en association

C’est à partir de ce constat – établi par des études scientifiques internationales – que les chercheurs et les cliniciens ont validé la stratégie d’inhibition de PCSK9 chez des patients ayant une hypercholestérolémie familiale ou polygénique, avec un LDL-c au-delà de l’objectif sous statines.

Pour mémoire, celles-ci agissent en bloquant la synthèse hépatique du cholestérol, ce qui induit en retour le facteur de transcription SREBP2, qui augmente la quantité de LDL-r. En parallèle, et de façon paradoxale, les statines augmentent aussi la quantité de PCSK9, limitant ainsi leur efficacité hypocholestérolémiante. « Dans ces conditions, le fait de prescrire un inhibiteur de PCSK9 en association avec des statines permet de lever un frein à l’action de ces dernières », affirme le Pr Cariou.

Si les inhibiteurs de PCSK9 sont efficaces en association avec les statines, pour accroître leur action hypocholestérolémiante, ils donnent également de bons résultats (diminution du LDL-c de 50 à 60 %) lorsqu’ils sont utilisés seuls, chez des patients intolérants aux statines.

Ces résultats très encourageants sont néanmoins aujourd’hui freinés par leur coût, potentiellement élevé. À l’heure actuelle, dans les différents pays – dont la France – où l’accès au marché et le remboursement des anticorps anti-PCSK9 d’Amgen (evolocumab) et de Sanofi (alirocumab) sont en discussion, leur prix risque de poser problème.

Dossier cardiovasculaire

« Outre la preuve (déjà apportée) de l’efficacité des inhibiteurs de PCSK9 sur la baisse du LDL-c, les agences sanitaires demandent de démontrer qu’ils diminuent également les événements cardiovasculaires avant de favoriser leur mise sur le marché », ajoute le Pr Cariou.

Trois importants essais cliniques sont en cours à ce sujet chez Amgen, Sanofi et Pfizer. « Cette position médicoéconomique des agences nous déçoit, en tant que spécialistes cliniciens. En effet, dans un premier temps, une autorisation de mise sur le marché et un remboursement des anticorps PCSK9 pour les patients ayant une hypercholestérolémie familiale (et donc, des taux très élevés de cholestérol alors même qu’ils prennent de très fortes doses statines) aurait été souhaitable. Chez ces patients en impasse thérapeutique, les anticorps PCSK9 représentent une opportunité unique de diminuer leur risque cardiovasculaire », confie le Pr Cariou.

De plus, cette classe thérapeutique engendre non seulement une baisse du LDL cholestérol, mais aussi une baisse de la Lp(a), une lipoprotéine très athérogène, souvent augmentée dans les hypercholestérolémies familiales. « Les anticorps anti-PCSK9 ont notamment pour avantage d’être des médicaments injectables (tous les 15 jours ou tous les mois). Leur acceptabilité est bonne, et ils n’engendrent pas de réaction d’injection. Dans les essais cliniques, les patients sous anti-PCSK9 qui atteignent des taux très bas de LDL (moins de 0,40 g/L, voire 0,15 g/L) n’ont pas plus d’événements indésirables que les autres. Ces résultats doivent, toutefois être interprétés avec prudence, car nous n’avons que deux ans de recul sur l’utilisation de ces molécules », conclut le Pr Cariou.