LES REINS filtrent, chaque jour, 180 g de glucose mais la quasi-totalité est normalement résorbée, 90 % de la réabsorption survenant au niveau du tubule proximal par le truchement d’un mécanisme de transport, le système sodium-glucose cotransporteur 2 (SGLT-2). On sait que la glycosurie apparaît chez le diabétique quand la glycémie dépasse 1,8 g/l et quand les capacités de réabsorption sont dépassées ; plus rarement la glycosurie s’explique non par l’hyperglycémie mais par une hyperfiltration, comme pendant la grossesse ou encore dans la glycosurie rénale familiale qui correspond à des anomalies des gênes du SGLT-2.
Tout ce qui vient d’être dit explique l’intérêt des chercheurs pour les SGLT-2 et le SGLT-1 ce dernier contrôlant environ 10 % de la réabsorption du glucose au niveau du segment S3 du tubule alors que le SGLT-2 agit au niveau du segment S1 et la recherche d’inhibiteurs du SGLT-2, afin d’éliminer du glucose en excès, même quand le seuil de glycosurie n’est pas atteint ; une approche qui est d’autant plus intéressante que le mécanisme d’action de tels produits ne dépend pas, directement ou non, de l’insuline.
La dapagliflozine est la première matérialisation de cette voie de recherche et force est de constater que les résultats des essais de phase III, présentés lors des derniers congrès de l’ADA et de l’EASD, à Stockholm, sont plus que prometteurs.
Des essais cliniques positifs.
Parmi les essais cliniques effectués on retiendra une étude portant sur 800 diabétiques mal contrôlés (HbA1c moyenne à 8,5 %) par insuline (en moyenne 77 Ui/j) associée ou non à des antidiabétiques oraux. Pendant 24 semaines ces patients ont reçu de la dapagliflozine 2,5 mg, 5 ou 10 mg ou un placebo.
L’HbA1c diminue de 0,75 - 0,82 et 0,90 % dans les trois groupes recevant de la dapagliflozine contre -0,30 % dans le groupe placebo (p<0,0001). Par ailleurs, le poids des patients diminue de 0,98, 0,98 et 1,67 kg dans les groupes traités alors qu’il est stable (+0,02 kg) dans le groupe placebo (p<0,0001). Les besoins en insuline diminuent également (de 0,6 à 1,16 UI) alors qu’ils augmentent sous placebo (5,08 UI).
Enfin, la glycémie à jeun diminue de 12,5 à 21,7 mg/dl alors qu’elle augmente de 3,3 mg/dl sous placebo.
Au plan de la tolérance, les effets indésirables sont globalement de fréquence comparable dans les 4 groupes, y compris les hypoglycémies (1 % de formes majeures dans les 4 groupes). De fait, seules les infections urinaires (5,9 à 7,7 % versus 2 %) et génitales (5,4 à 9,2 % versus 2 %) sont plus fréquentes sous dapagliflozine.
Une seconde étude, présentée à Stockholm a étudié l’apport des 3 posologies de dapagliflozine associée à un sulfamide hypoglycémiant, le glimepiride (4 mg/j) chez 597 patients suivis pendant 24 semaines. Là encore, le taux d’HbA1c diminue significativement (p<0,00011) dans les trois groupes traités (de 0,58 à 0,82 %) versus le placebo (-0,13). De même pour le poids : -1,18 à -2,26 kg versus -0,72 kg sous placebo (p<0,01 à 0,0001). La dapagliflozine améliore également le test de tolérance au glucose et la glycémie à jeun (p<0,0001). Enfin, prés d’un tiers des patients atteignent l’objectif d’HbA1c <7 % contre 13 % sous placebo.
La fréquence globale des effets indésirables est comparable dans les quatre groupes, 2,6 à 3,4 % d’entre eux motivant l’arrêt du traitement contre 2,1 % sous placebo. Les hypoglycémies sont un peu plus fréquentes dans les 3 groupes traités (6,9 % à 7,9 % versus 4,8 %), de même que les infections génitales (3,9 % à 6,6 % versus 0,7 %) mais on ne retrouve pas, dans cette étude une augmentation de la fréquence des infections urinaires (3,9 à 6,9 % versus 6,2 %). Enfin, on enregistre dans les trois groupes traités une petite diminution de la pression artérielle systolique (-4,7 à 5 mmHg) et diastolique (-1,1 à 2,8 mmHg) par rapport au groupe placebo (-1,2 et 1,4 mmHg). Des résultats qui confirment l’intérêt des inhibiteurs de la SGLT-2 pour, sans doute, élargir l’arsenal thérapeutique du diabète de type 2.
(1) Après Onglyza, la dapagliflozine est la seconde molécule faisant l’objet d’un accord de bon développement entre BMS et Astra-Zeneca.
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