La recherche pharmacogénétique, encore balbutiante, est pleine d’espoirs. En identifiant des variants génétiques associés a une moindre efficacité de certains médicaments, ou a leurs effets secondaires graves, elle ouvre la perspective de traitements médicamenteux qui sont personnalisés selon le profil génétique du patient, afin d’améliorer l’efficacité et réduire les effets indésirables.
Une avancée dans ce domaine est rapportée dans Nature Genetics. Il s’agit de la première description d’un variant génétique associé à une pancréatite médicamenteuse.
Heap et coll. se sont intéressé aux thiopurines, représentées par la mercaptopurine (Purinethol) et sa prodrogue l’azathioprine (Imurel), immunosuppresseurs les plus prescrits pour maintenir en rémission clinique les maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI). Ils sont utilisés aussi en transplantation d’organe et dans d’autres affections comme la polyarthrite rhumatoïde.
Ces médicaments sont non dénués d’effets secondaires potentiellement sévères, en particulier l’insuffisance médullaire (4 %) et la pancréatite aiguë (4 %, en moyenne dans les 24 jours du début du traitement) .
Grâce à une collaboration internationale, Heap et coll. ont assemblé une large cohorte de patients affectés de MICI chez lesquels une pancréatite aiguë s’était développée dans les 3 mois du début de l’azathioprine ou de la mercaptopurine (cas).
Une étude génomique d’association, comparant 172 cas et 2035 témoins (patients MICI sans pancréatite après un an de thiopurines) a révélé une association entre la pancréatite médicamenteuse et un variant commun dans la région HLA de classe 2 (haplotype HLA DRB1*07-DQA1*02), association ensuite confirmée dans une série indépendante (78 cas, 472 témoins). Les patients homozygotes pour l’allèle à risque auraient 17 % de chances de développer une pancréatite sous thiopurines, et ce risque serait de 9 % chez les hétérozygotes.
Prévenir
Cette découverte procure donc un test génétique qui pourrait être réalisé avant la prescription des thiopurines. Comme l’estiment les chercheurs, pour chaque 1 000 patients testés, 77 homozygotes pour l’allèle à risque seraient identifiés. Si les thiopurines étaient évitées chez tous les homozygotes, on pourrait prévenir 1 cas de pancréatite pour chaque 76 patients testés.
Ainsi, « le génotypage de ce variant, suivi par la non administration de thiopurines aux homozygotes pour ce variant, pourrait faire passer le risque de pancréatite induite par les thiopurines de 4 % à 2,8 % », précise au Quotidien le Dr Graham Heap (Université d’Exeter, Royaume-Uni). « Nous espérons que ce test sera intégré dans un ensemble de tests génétiques à réaliser chez les patients avant la prescription de ces médicaments afin de prévenir leurs effets secondaires graves et permettre l’administration d’autres traitements », confie-t-il.
Il est déjà possible avec un génotypage de la TPMT (thiopurine-méthyl-transferase) avant prescription de thiopurines, suivi d’un ajustement du traitement, de réduire le taux de myélosuppresion. Dans ce cas, « il faut toutefois tester 300 patients pour prévenir 1 cas de myélosuppresion ».
L’equipe poursuit sa recherche d’autres variants liés au risque de pancréatite induite par les thiopurines.
Nature Genetics, 15 septembre 2014, Heap et coll.
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