De notre correspondante
« DEPUIS plusieurs décennies, on sait que les cellules des patients atteints d'anémie de Fanconi, un syndrome associant malformations congénitales, insuffisance médullaire et prédisposition aux cancers, sont extrêmement sensibles aux agents qui provoquent des ponts permanents entre les deux brins de la double hélice d'ADN, les interstrand cross-links ou ICL », explique au « Quotidien » le Dr Johannes Walter, de la Harvard Medical School (Boston, États-Unis).
« De nombreuses preuves indirectes ont suggéré que les protéines de Fanconi ou Fanc, qui sont mutées dans la maladie, interviennent dans la réparation de ces lésions ICL, mais la preuve définitive manquait. De plus, on ignorait comment ces protéines pouvaient contribuer à la réparation de l'ADN ».
La lésion est réparée.
« Dans notre étude, nous apportons la preuve définitive que les protéines Fanc participent à la réparation des lésions ICL et nous offrons un aperçu de la façon dont elles le font. Nous avons utilisé des extraits cellulaires dérivés d'œufs de crapauds. Nous avions précédemment montré que lorsque nous ajoutons de l'ADN contenant des ICL à ces extraits cellulaires, la lésion est réparée et ce processus de réparation est couplé à la duplication chromosomique. En d'autres termes, la réparation ne survient que lorsque la machinerie enzymatique copiant l'ADN rencontre l'ICL. »
Des anticorps contre la protéine FANCD2.
« Dans l’étude actuelle, nous avons utilisé des anticorps dirigés contre une protéine Fanc clé, FANCD2, afin de retirer cette protéine des extraits cellulaires. Le résultat est une réduction de la réparation des ICL de plus de 10 fois. Ceci démontre clairement pour la première fois que les protéines Fanc sont requises pour la réparation d'ICL et qu'elles le sont dans le contexte de réparation couplée à la réplication de l'ADN. De plus, nous avons identifié une étape spécifique du processus de réparation qui s'avère défectueuse dans les extraits cellulaires privés de protéine FANCD2. Normalement, lorsque la fourchette de réplication rencontre un ICL, l'un des brins d'ADN est coupé ou "incisé" au voisinage de l'ICL pour amorcer le retrait de la lésion ICL. Nous montrons que cette incision ne survient pas en l'absence de FANCD2. Puisque la protéine FANCD2 n'est probablement pas la nucléase qui pratique cette incision, ceci suggère que FANCD2 pourrait agir en recrutant une nucléase au site de lésion ICL. »
« Notre étude laisse supposer que les symptômes observés dans l'anémie de Fanconi peuvent être attribués à un défaut dans la voie de réparation des ICL couplée à la réplication de l'ADN. Si c'est vrai, alors pour guérir l'anémie de Fanconi, il suffirait de réactiver la réparation ICL chez les patients. À cette fin, on pourrait rechercher des médicaments qui restaurent la réparation ICL dans des extraits d'œufs privés de FANCD2, soit parce qu'ils réactivent les protéines Fanc, soit parce qu'ils les contournent. Cette entreprise sera difficile et de longue haleine », prévient le chercheur.
« Nos prochains objectifs visent à mieux définir les mécanismes moléculaires par lesquels FANCD2 stimule la réparation ICL. Par exemple, nous examinerons si FANCD2 stimule les incisions en recrutant une nucléase au site de lésion ADN ou si elle agit d'une autre manière. Il est important de noter qu'il existe au moins 13 protéines FANC différentes et des mutations dans n'importe laquelle d'entre elles causent l'anémie de Fanconi. Nous sommes en train de développer des anticorps contre plusieurs de ces protéines FANC afin de déterminer si elles sont toutes requises pour la réparation ICL et, si tel est le cas, à quelle étape elles interviennent. »
« À terme, nous espérons apporter une description moléculaire détaillée de la réparation ICL. Ceci nous enseignera non seulement des leçons fondamentales sur la façon dont les cellules gèrent une forme hautement toxique de lésion d'ADN, mais ceci pourrait aussi nous permettre d'intervenir finalement dans ce processus afin de traiter la maladie ».
Sciencexpress 12 novembre 2009.
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