Les microARN

Au cœur des processus de développement

Publié le 17/11/2011

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LE QUOTIDIEN DU MÉDECIN – Qu’est ce qu’un microARN ?

Prs LOIC DE PONTUAL ET JEANNE AMIEL – Les microARN sont des petits ARN d’une vingtaine de nucléotides non traduits en protéine. Ces petits fragments d’ARN sont capables de moduler l’expression de gènes codant pour des protéines de manière sélective en interagissant avec les ARN messagers. Chaque microARN agit sur plusieurs centaines d’ARN messagers (ARNm) cibles et l’on estime que la majorité des ARNm sont régulés par des microARN.

Ces micro ARN sont-ils déjà impliqués dans des pathologies humaines ?

Le rôle des microARN en cancérogénèse est clairement démontré. Leur intervention dans le contrôle des grandes fonctions cellulaires (prolifération, différenciation, apoptose) est essentielle. Par exemple, la différenciation des cardiomyocytes est dépendante de la régulation de Hand-2 par Mir-1 (2). Le niveau d’expression de certains microARN peut être un outil diagnostique et pronostique pour certains cancers. Les microARN peuvent fonctionner comme des gènes suppresseurs de tumeur ou des oncogènes. Par exemple, miR-155 est surexprimé dans le lymphome de Burkitt et miR-145 est sous-exprimé dans le cancer du côlon.

Les microARN ont également un rôle important dans la défense antivirale. Le génome de certains virus peut être bloqué par des microARN comme miR-32. Les microARN impliqués dans la physiologie cellulaire peuvent, du fait de leur homologie de séquence, cibler des séquences virales et constituer un système de protection contre les virus chez les mammifères. Chaque type cellulaire possède son propre répertoire d’oligonucléotides (miARN), ce qui pourrait participer à la résistance de certaines cellules à l’infection. Les microARN pourraient donc être impliqués dans certains types de déficits immunitaires.

Y a-t-il d’autres exemples d’implication des microARN dans des maladies du développement ?

La mutation du microARN miR-96 entraîne une surdité familiale qui se transmet sur un mode autosomique dominant (3). miR-96 est nécessaire au développement des cellules ciliées de l’oreille interne. Un modèle de souris où une mutation a été introduite sur une ou les deux copies de ce miR présente une surdité. À ce jour, aucune publication n’avait établi le rôle des microARN dans une maladie du développement aussi complexe que le syndrome de Feingold.

Qu’est ce que le syndrome de Feingold ?

Il s’agit d’une maladie génétique transmise sur un mode autosomique dominant, caractérisée par une microcéphalie, une petite taille relative et des anomalies des doigts et des orteils. La majorité des patients présentent une mutation hétérozygote du gène MYCN entraînant une perte de fonction de la protéine. Nous avons émis l’hypothèse qu’un second gène devait être impliqué dans cette pathologie. En comparant, par CGH (comparative genomic hybridization), le génome d’individus atteints mais sans mutation de MYCN à ceux de sujets contrôles nous avons identifié une délétion d’une portion d’ADN d’un chromosome 13 chez plusieurs sujets atteints, comprenant une partie du gène GPC5 et plusieurs gènes de microARN formant la batterie miR-17~92. En collaboration avec une équipe de recherche du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center à New York (A. Ventura), nous avons montré que les souris dont le génome a été modifié pour ne porter qu’une copie de miR17-92 présentent les mêmes anomalies de croissance et du squelette que les patients atteints du syndrome de Feingold. Nous avons ainsi confirmé une hypothèse émise il y a presque 10 ans : les microARN jouent, outre leur rôle démontré en cancérogénèse, un rôle clef au cours du développement, et cette fonction est conservée chez les vertébrés.

Ces travaux ouvrent-ils de nouvelles perceptives thérapeutiques ?

Alors qu’il est très difficile d’agir sur le génome lui-même, les micro-ARN peuvent être ciblés par des ARN antisens. Cela ouvre donc la voie à de nouvelles opportunités de développement de traitements. Ces molécules, que l’on appelle antagomir, sont déjà utilisées en oncologie.

*Département de génétique, unité de génétique clinique, centre hospitalier Necker-Enfants malades

**Service de pédiatrie, hôpital Jean Verdier, Bondy

(1) de Pontual L, et al. Germline deletion of the miR-17-92 cluster causes skeletal and growth defects in humans. Nat Genet 2011 Sep 4. doi: 10.1038/ng.915. [Epub ahead of print].

(2) King IN, et al. À genome-wide screen reveals a role for microRNA-1 in modulating cardiac cell polarity. Dev Cell 2011;20(4):497-510.

(3) Mencia A, et al. Mutations in the seed region of human miR-96 are responsible for nonsyndromic progressive hearing loss. Nature Genet 2009;41:609-613.