Une nouvelle voie thérapeutique s'annonce dans les cancers du sein via le contrôle des cellules souches cancéreuses (CSC), ces cellules immatures moteurs de la tumeur.
Dans une étude française publiée dans « Cell Reports », l'équipe de Christophe Ginestier chargé de recherche Inserm au Centre de recherche en cancérologie de Marseille (CRCM, Aix-Marseille Université/CNRS/Institut Paoli-Calmettes) montre qu'un micro-ARN, le miR-600, est capable d'éteindre ou d'allumer la prolifération des CSC dans les cancers du sein.
La neutralisation de ces CSC est un point essentiel. « Au sein d'une tumeur, il existe un mélange de CSC et de cellules plus matures de façon très hiérarchisée, explique Christophe Ginestier. Les CSC, en donnant naissance à des cellules plus différenciées, maintiennent le volume tumoral. Ce sont elles les moteurs de la tumeur. »
Des cellules aux propriétés particulières
Ces CSC, présentes en faible nombre dans la tumeur, sont capables, une fois isolées et réinjectées dans des modèles animaux, de former une tumeur identique à celle d'origine. Ces CSC peuvent proliférer (et ainsi s'autorenouveler), se différencier (et ainsi donner naissance aux différentes populations qui composent la tumeur), ou encore entrer en dormance, pour échapper aux traitements conventionnels, la plupart ciblant les cellules en division.
L'ablation de la tumeur peut ne pas suffire à les éliminer. « Les CSC peuvent migrer et métastaser », décrit le chercheur. Pour neutraliser les CSC, souvent résistantes, plusieurs approches ont été tentées : thérapies ciblées, vaccination, privation d'alimentation. « La piste des microARN est explorée depuis environ 10 ans, explique Christophe Ginestier. Cela a déjà été fait dans les cancers du côlon et des leucémies. C'est la première fois dans le cancer du sein. »
Le rôle de régulation des microARNs
Les microARNs, ces ARN cellulaires bien plus petits que les ARN messagers, ne servent pas à produire des protéines mais à réguler l'activité d'autres ARNs ou de protéines. « L'expression de tel ou tel microARN varie d'une tumeur à l'autre », indique le chercheur. La démarche des chercheurs a été de vouloir identifier quels microARNs sont capables d'induire la prolifération ou à l'inverse la différenciation des CSC.
Pour ce faire, les chercheurs ont testé l'ensemble des 2 000 microARNs d'une banque du génome dans 5 lignées cellulaires et plus de 120 tumeurs mammaires différentes. « Un seul microARN, le miR-600, s'est révélé valide dans l'ensemble des types de cancers testés », explique Christophe Ginestier.
Se différencier pour perdre en agressivité
Les chercheurs ont observé que la surexpression du microARN provoque la différenciation cellulaire et est associée à un meilleur pronostic. À l'inverse, l'inactivation de miR-600 augmente le nombre de CSC et est corrélée à une plus forte tumorigénicité et à un devenir plus défavorable.
L'équipe a montré que le miR-600 agit sur une enzyme nécessaire à l'activation d'une protéine (WNT), qui elle-même active une cascade de signalisation dans l'embryogenèse. Quand l'expression de miR-600 est augmentée, la différenciation des CSC est favorisée aux dépens de la prolifération : la progression tumorale est stoppée.
Ces découvertes ouvrent des perspectives thérapeutiques. « Si miR-600 est un interrupteur de l'agressivité tumorale, il peut constituer une excellente cible thérapeutique », indiquent les chercheurs. Deux types d'approches sont possibles, indique Christophe Ginestier. « Il s'agit soit de cibler directement le microARN, ou de cibler les cibles du microARN, précise-t-il. Le plus facile est de viser la cible car c'est le plus classique. Nous relevons le défi de cibler miR-600 et la première étape est de trouver le bon vecteur pour le faire. »
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