DE NOTRE CORRESPONDANTE
LA CIRRHOSE BILIAIRE primitive (CBP) est une maladie auto-immune des voies biliaires, qui touche principalement les femmes (9 cas sur 10) et affecte, au-delà 40 ans, une femme sur 1 000.
Elle est caractérisée par une inflammation et une destruction progressive des canaux biliaires interlobulaires au sein du foie, à l'origine d'une cholestase (stase de la bile). Les cellules détruites sont remplacées par un tissu cicatriciel (fibrose), favorisant la survenue de la cirrhose.
La maladie est asymptomatique pendant une longue période (cinq à dix ans), durant laquelle les anticorps anti-mitochondries (95 % des cas) puis les anomalies biologiques hépatiques (augmentation des phosphatases alcalines et des transaminases) peuvent permettre un diagnostic précoce. La phase symptomatique associe fatigue et prurit, puis un ictère et, tardivement, les symptômes de cirrhose décompensée.
Le traitement de fond par l’acide ursodésoxycholique doit être commencé le plus tôt possible afin de diminuer l’inflammation des voies biliaires et de ralentir l’évolution de la maladie. La cause de l'inflammation est inconnue. Il existe dans le foie une accumulation de lymphocytes T autoréactifs.
L'existence d'une susceptibilité génétique a été suggérée, tout comme l'influence de facteurs environnementaux (infections, tabagisme, exposition à des produits chimiques).
Parmi les gènes de susceptibilité, seuls des loci HLA ont été associés jusqu'ici dans plusieurs études à la CBP.
Afin d'identifier les loci génétiques conférant un risque de CBP, le Dr Katherine Siminovitch (Université de Toronto, Canada) et ses collaborateurs ont réalisé une étude génomique d'association chez 2 072 sujets nord-américains, dont 536 atteints de CBP et 1 536 témoins.
HLA, IL12A et IL12RB2.
Ils ont génotype l'ADN pour plus de 300 000 marqueurs SNP (single-nucleotide polymorphism).
Cette première phase a permis d'identifier une association significative entre la CBP et 13 loci (ou SNP) dans la région HLA de classe II (chromosome 6p21), dont notamment le locus HLA-DQB1 (odds ratio de 1,75), ainsi qu'une association significative entre la CBP et 2 SNP au locus IL12A, qui encode l'interleukine-12 alpha (chromosome 3q25-26), et 1 SNP au locus IL12RB2, qui encode le récepteur bêta pour l'IL12 (chromosome 1p31) (odds ratio respectifs de 1,54 ; 1,54 ; et 1,51).
L'association entre la CBP et ces 16 SNP a été confirmée ensuite dans deux séries cas-témoins de réplication (410 patients et 310 témoins aux États-Unis ; 116 patients et 896 témoins au Canada).
Une fine analyse du locus IL12A a permis d'identifier un haplotype de 5 allèles qui confère un risque majeur de CBP (trouvé chez 49 % des patients contre 32 % des témoins).
Par ailleurs, des associations génomiques plus modestes ont été trouvées pour des SNP au locus STAT4 (encodant le signal transducteur et activateur de transcription 4, un effecteur du signal IL12), au locus CTLA4 (encodant la protéine 4 associée au lymphocyte T cytotoxique) et à 10 autres loci.
Il reste a préciser quelle est la nature et la conséquence fonctionnelle des variants HLA et IL12A-IL12RB2 qui confèrent un risque de CBP.
Il est possible, pensent les chercheurs , que les variants IL12A et IL12RB2 influencent l'expression de l'IL12 et de son récepteur ; le déficit d'IL12RB2 chez la souris KO est associée au développement de maladie auto-immune, et une cirrhose biliaire a récemment été décrite chez un enfant ayant un déficit en IL12.
« Ces observations, ainsi que les données associant les déficits héréditaires en IL12, en récepteur pour l'IL12 et en interféron gamma, soulèvent la possibilité intrigante que les variants IL12A et IL21RB2 associés à la CBP confèrent à la fois une réponse anormale à l'infection et un risque potentiel d'auto-immunité, l'infection entraînant peut-être l'auto-immunité », notent les chercheurs.
« Ces données soulèvent la possibilité qu'une modulation du signal immunorégulateur par l'interleukine 12 (IL-12) et son récepteur pourrait être bénéfique dans le traitement de la cirrhose biliaire primitive », concluent-ils.
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