UNE ÉQUIPE du Généthon a réussi une approche de thérapie génique dans un modèle murin de dysferlinopathie. Cela en coupant en deux le gène en cause, trop grand pour être incorporé dans le vecteur viral. Ce qui ouvre la voie à une thérapie génique non seulement dans les dysferlinopathies chez l’homme mais aussi dans d’autres maladies à grand gène comme celui du facteur VIII (hémophilie) et de la dystrophine (myopathies de Duchenne et de Becker).
Les dysferlinopathies, qu’est-ce que c’est ? Il s’agit d’un groupe hétérogène de maladies neuromusculaires récessives ayant en commun des anomalies dans le gène de la dysferline, protéine impliquée notamment dans la réparation de la membrane des fibres musculaires. Les deux dysferlinopathies les plus fréquentes sont :
- la dystrophie musculaire des ceintures 2B (LGMD2B), qui se traduit par une atteinte des muscles des épaules (ceinture scapulaire) et du bassin (ceinture pelvienne) ;
- la myopathie distale de Miyoshi, qui touche principalement les extrémités des membres (jambes, pieds, avant-bras, mains).
L’évolution est progressive et conduit à la perte de la marche.
La recherche en thérapie génique des dysferlinopathies s’est heurtée à un problème de taille : le gène de la dysferline se caractérise par sa grande taille (7 kb) qui ne lui permet pas d’être incorporé dans un vecteur de type AAV (Adeno Associated Virus - 4,7 kb), vecteur efficace pour le transfert de gène dans le muscle.
C’est dans ce contexte que se situent les travaux d’une équipe de chercheurs dirigée par Isabelle Richard (CNRS UMR8587 LAMBE) du laboratoire Généthon (créé et financé par l’AFM). Cette équipe a trouvé le moyen d’apporter la totalité de ce grand gène aux cellules musculaires malades de souris modèles de dysferlinopathies. Cela en utilisant une propriété des AAV : lorsque les AAV pénètrent dans les cellules, leurs génomes ont tendance à s’associer les uns aux autres (phénomène de concatémérisation). Les chercheurs ont alors scindé en deux le gène de la dysferline et ont placé chaque partie dans des AAV indépendants, les uns renfermant le début du gène, les autres la fin. Une fois injectés dans les muscles des souris malades, certains de ces génomes viraux se sont alors associés deux à deux, formant un nouveau génome comportant, dans l’ordre, le début puis la fin du gène. En outre, l’introduction dans ce nouveau génome de séquences d’épissage à la jonction des deux parties du gène a permis à la machinerie cellulaire de ne garder que les parties codantes du gène (exons) pour aboutir à la production d’une dysferline entière et fonctionelle. Ce qui a abouti à la réparation des membranes des fibres musculaires et à l’amélioration de l’activité locomotrice des souris.
« Ces résultats, indique un communiqué de l’AFM et de Généthon, ouvrent la voie à une thérapie génique des dysferlinopathies et apportent de nouveaux éléments pour le transfert d’autres "grands" gènes comme le facteur VIII impliqué dans l’hémophilie mais aussi celui de la dystrophine impliqué dans les myopathies de Duchenne et de Becker. »
William Lostal et coll., Human Molecular Genetics en ligne (http://hmg.oxfordjournals.org/papbyrecent.dtl)
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