LE GÈNE LRRK2 (Leucine Rich rRepeat Kinase 2) est connu depuis plusieurs années pour favoriser la survenue d’une maladie de Parkinson. Il en double le risque. Et pourtant certains de ses variants viennent de montrer un potentiel inverse. Ils sont susceptibles, chez les porteurs, d’en réduire la survenue de 20 %. L’équipe internationale qui a conduit l’étude ajoute que, même si l’influence relative des variants en cause est faible, compte tenu de l’âge souvent tardif de survenue de la maladie de Parkinson, toute variation peut avoir un rôle un important en retardant l’apparition de l’affection.
Jusqu’à présent les conséquences des variations des polymorphismes de LRRK2 n’avaient jamais été systématiquement évaluées. Pour y parvenir le Genetic Epidemiology Of Parkinson’s Disease Consortium, regroupant 23 sites dans 15 pays, sur 5 continents, a œuvré pendant trois ans, sur de grands nombres de patients. Owen Ross (Mayo Clinic, Floride) et coll. expliquent que LRRK2 présente des variations fréquentes ou rares susceptibles d’influer sur la susceptibilité à la maladie.
Dans trois groupes ethniques.
Au cours de cette vaste enquête, 15 540 individus ont été enrôlés. Il s’agissait à la fois de patients et de témoins, pris dans trois groupes ethniques. On relève 6 995 patients blancs et 5 595 témoins ; 1 376 patients asiatiques et 962 témoins ; 240 patients berbères et 372 témoins. Les porteurs de mutations connues pour être pathogènes ont été exclus et les risques indépendants associés à divers polymorphismes ont été établis.
Parmi les 121 variants de LRRK2 étudiés, deux polymorphismes à risque ont été mis en évidence. M1646T multiplie le risque par 1,43 chez les Blancs et A419V le multiplie par 2,27 chez les Asiatiques. À l’inverse des haplotypes protecteurs ont été identifiés dans les trois populations. Les variants N551K, R1398H et K1423K ont été relevés avec une fréquence dépassant 5 % dans les groupes blancs, asiatiques et berbères. L’odds ratio qui y est attaché est estimé à 0,82.
Le travail s’est également attaché à contrôler des données antérieures. Ainsi, deux variants à risque, G2385R et R1628P avaient été identifiés chez les Asiatiques. Si l’étude du consortium confirme ce qui était connu sur le variant G2385R (odds ratio 1,73), elle découvre un effet protecteur de R1628P (odds ratio 0,62). Enfin, au sein de la population berbère, le sur-risque du polymorphisme Y2189C existe bien (odds ratio 1,48).
L’étude montre bien que des variants du même gène, LRRK2, aussi bien communs que rares peuvent avoir des actions indépendantes sur le risque de maladie de Parkinson. Les voies de signalisation de ce gène jouent un rôle important dans la cause et la pathogenèse de l’affection chez un plus grand pourcentage de patients que prévu. Ce travail permettra de mieux comprendre comment un gène, impliqué dans les formes familiales, peut agir, de façon positive ou négative, sur la survenue de l’affection, notamment dans sa forme sporadique et tardive. Mais d’autres gènes restent à découvrir.
Lancet Neurology, publication avancée en ligne, doi:10.1016/s1474-4422(11)70175-2.
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