Les cellules souches iPS apportent un espoir dans l’hémophilie A

UN TRAITEMENT par thérapie cellulaire utilisant des cellules dérivées de cellules souches iPS, représente une approche thérapeutique novatrice et prometteuse de l’hémophile de type A. Les résultats sont obtenus chez l’animal et de nombreux obstacles techniques restent à surmonter.

« En générant des cellules souches pluripotentes iPS (induced Pluripotent Stem Cells) qui produisent du facteur VIII endogène défectif dans l’hémophilie A, puis en les transplantant dans le foie, nous obtenons une correction phénotypique de la maladie. Les cellules endothéliales progénitrices se sont efficacement greffées et intégrées dans le parenchyme hépatique », indiquent les auteurs du travail publié dans les « Proceedings » de l’Académie des sciences américaine.

A partir de cellules somatiques.

De par sa nature génétique monogénique, l’hémophilie A pourrait être du ressort de la thérapie génique. Toutefois, les tentatives ont échoué à cause du rejet immunitaire.

« La génération récente des iPS formées à partir de cellules somatiques par l’expression de 3 facteurs de transcription spécifiques (Oct4, Sox2 et Klf4, obtenus par transcription rétrovirale) permet de contourner la barrière de rejet immunitaire. »

Le travail réalisé chez des souris est original. Des cellules iPS murines sont préparées à partir de fibroblastes prélevés au bout de la queue de l’animal. En utilisant une méthode de différenciation particulière (« embryoid body differenciation »), Dan Xu et coll. ont obtenu une différenciation en cellules endothéliales et en cellules endothéliales progénitrices.

Les cellules endothéliales progénitrices dérivées de ces iPS expriment des marqueurs spécifiques (CD31, CD34 et Flk1) et surtout sécrètent la protéine FVIII.

Cellules endothéliales injectées dans le foie.

La manipulation suivante a été réalisée chez des souris modèles d’hémophilie, avec défaut de FVIII. Les cellules endothéliales dérivées des cellules iPS ont été injectées directement dans le foie de ces souris hémophiles. Elles ont été comparées à des souris hémophiles non traitées.

Des tests de provocation ont été réalisés en clampant la queue de ces animaux, de manière à entraîner un saignement, à différentes étapes entre 7 et 90 jours après la thérapie cellulaire.

Les souris hémophiles n’ayant pas eu la transplantation cellulaire sont mortes en quelques heures d’hémorragie. Les souris transplantées à l’inverse ont survécu plus de trois mois.

Biologiquement, les taux de FVIII plasmatiques se sont accrus chez les souris traitées pour atteindre de 8 % à 12 % de ceux des souris « sauvages ».

Il est intéressant de noter que les ARNm du FVIII ont été détectés non seulement dans le foie, mais dans différents organes : rate, cœur, reins. Même s’il reste encore de nombreux problèmes techniques à résoudre, l’étude de Xu et coll. ne s’est pas assortie de problèmes pathologiques particuliers chez les animaux traités. Les recherches s’attachent maintenant à faire produire des cellules iPS murines exprimant les facteurs de transcription Oct4, Sox2 et Klf4 sans utiliser de vecteur rétroviral.

Au delà de l’intérêt pour ce qui concerne l’hémophile, cette étude apporte des éléments supplémentaires pour montrer que la correction d’un défaut d’un gène unique est réalisable en passant par les iPS. Hanna et coll. ont réalisé une étude probante dans le cadre de la drépanocytose, avec correction du phénotype.

« Proc Natl Acad Sci USA », édition avancée en ligne.