« Nous avons découvert une molécule qui bloque la production de la forme mutante (toxique) de la huntingtine sans toucher à sa forme normale, nécessaire, explique au "Quotidien" le Dr David Corey (Dallas). Il nous faut maintenant développer des inhibiteurs plus puissants et sélectifs. Ensuite, il faudra les tester sur des modèles animaux. »
Au moins 19 maladies héréditaires, autosomiques dominantes, sont causées par des expansions de répétitions de trinucléotides au sein d'un gène donné. Notamment celles de Huntington (MH) et de Machado-Joseph (MMJ), maladies neurologiques dues à l'expansion du triplet CAG dans l'un des 2 allèles du gène - codant respectivement pour la huntingtine (HTT) et pour l'ataxine-3 (ATXN3). L'allèle HTT mutant contient plus de 36 répétitions CAG (moins de 35 normalement) et l'allèle ATXN3 mutant plus de 45 (au lieu de 12 à 39). Les patients expriment à la fois des allèles mutants et des allèles normaux. La toxicité des protéines mutantes vient de leur agrégation ou de leur interaction avec les protéines normales. Il n'existe actuellement aucun traitement.
Hu, Corey et coll. ont identifié une approche qui inhibe sélectivement l'expression des allèles mutants et préserve ainsi la fonction biologique de l'allèle normal.
Ils ont synthétisé deux types d'oligomères antisens simple brins qui ciblent les répétitions CAG : des PNA (peptide nucleic acid ; ARN de 19 bases d'acides nucléiques sur un squelette amide) et des LNA (locked nucleic acid ; ARN de 19 bases d'acides nucléiques avec un pont méthylène dans le ribose).
Testés in vitro sur des fibroblastes de différents patients atteints de maladie de Huntington ces oligomères antisens inhibent sélectivement l'allèle HTT mutant, sans causer de toxicité cellulaire et sans affecter l'expression d'autres gènes qui contiennent des répétitions CAG. Ils ont également testé le PNA sur des fibroblastes d'un patient atteint de MMJ. Ils ont observé une inhibition sélective de l'allèle mutant, ce qui suggère que cette stratégie peut être appliquée à d'autres maladies par expansion de triplets.
Les PNA sont complémentaires de l'ARNm auxquels ils se fixent. Ils bloquent ainsi la traduction et la production des protéines mutantes. Par comparaison, des ARN duplex (siRNA) se montrent moins sélectifs que les oligomères simples brins.
Nature Biotechnology 3 mai 2009, Hu et coll., DOI : 10.1038/nbt.1539.
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