De notre correspondante
LES PROTÉINES tau normales contrôlent la polymérisation des microtubules, les filaments du cytosquelette qui transportent les molécules synthétisées, du corps cellulaire vers les terminaisons nerveuses. Des protéines tau hyperphosphorylées constituent les inclusions filamenteuses intracellulaires de plusieurs maladies neurodégénératives, ou tauopathies, dont la maladie d'Alzheimer. Au cours de cette affection, une phosphorylation anormale des protéines tau aboutit à la formation de protéines pathologiques (tau 60, 64 et 69) qui provoquent la dépolymérisation des microtubules, la dégénérescence neurofibrillaire, puis la mort neuronale. Le déficit cognitif devient manifeste lorsque les agrégats intracellulaires (neurofibrilles) de protéine tau atteignent l'hippocampe.
Dépôts d'amyloide bêta.
La maladie d’Alzheimer est également caractérisée par des dépôts extracellulaires d'amyloide bêta. Toutefois, il semble que la symptomatologie est corrélée à la dégénérescence neurofibrillaire, donc à l’extension des neurones présentant des agrégats anormaux de protéines tau. Les dépôts d'amyloide bêta semblent potentialiser le phénomène agrégatif de tau sans pour autant être corrélés aux symptômes. Certaines tauopathies, comme la maladie de Pick, la paralysie progressive supranucléaire et la dégénérescence corticobasale, présentent une agrégation neuronale de protéines tau en l'absence de dépôts amyloïdes. Enfin des mutations de la protéine tau sont à l’origine de formes familiales de démence fronto-temporale, ce qui démontre que sa dysfonction suffit pour causer une neurodégénérescence et une démence.
Des modèles de souris transgéniques de tauopathie ont été créés. Elles expriment la protéine tau humaine mutée (P301S) dans les cellules nerveuses. Elles présentent les signes cardinaux d'une tauopathie, dont la neurodégénérescence et les filaments. À l’inverse, les souris transgéniques exprimant la protéine tau humaine normale ne montrent ni dégénérescence ni filaments.
Une équipe de chercheurs, dirigée par les Drs Michel Goedert (Cambridge, Royaume-Uni) et Markus Tolnay (Bâle, Suisse), a utilisé ces souris transgéniques afin d'étudier la transmissibilité d’une tauopathie expérimentale.
Propagation vers les régions cérébrales.
Ils ont injecté un extrait cérébral provenant d'une souris exprimant la protéine tau humaine mutée en P301S (modèle de démence frontotemporale héréditaire) dans le cerveau (hippocampe et le cortex cérébral sus-jacent) de souris exprimant la protéine tau humaine normale. Ils ont alors constaté chez ces souris la formation de la pathologie tau au site d'injection, puis sa propagation vers les régions cérébrales voisines de plus en plus distantes. En 15 mois, ils n'ont pas observé de neurodégénérescence chez les souris. « Ceci suggère que les espèces moléculaires de tau responsables de la transmission et de la neurotoxicité ne sont pas identiques », notent les chercheurs qui ajoutent qu'il « reste à voir si la neurodégénérescence ne survient pas ultérieurement. »
La transmission et la propagation des filaments tau pathologiques évoquent les prions. « Il est tentant de penser que des souches tau distinctes pourraient sous-tendre la pathogenèse de différentes tauopathies sporadiques, observent les chercheurs. Dorénavant, cette hypothèse peut être testée expérimentalement en injectant chez la souris exprimant la protéine tau humaine normale, des extraits cérébraux provenant de patients atteints de tauopathie sporadique ». Les modèles expérimentaux permettront d’analyser les ressemblances et les différences entre les tauopathies et les maladies prions. Par ailleurs, si la propagation nécessitait la libération et la présence extracellulaire d'agrégats de tau, des stratégies d'immunisation pourraient prévenir ce processus.
Cell Biology 7 juin 2009, Clavaguerra et coll. DOI : 10.1038/ncb1901.
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