Succès de la thérapie génique dans le syndrome de Wiskott-Aldrich

APRÈS l’adrénoleucodystrophie et le déficit immunitaire combiné sévère lié à l’X, voici les premiers succès de la thérapie génique pour un autre déficit immunitaire héréditaire, le syndrome de Wiskott-Aldrich. Cette avancée médicale a été obtenue par des hémato-pédiatres de Hanovre dirigés par le Dr Christoph Klein chez deux petits garçons âgés de 3 ans à l’époque. Les deux enfants sont aujourd’hui considérés comme guéris tant sur le plan clinique que biologique, sans avoir d’effets indésirables plus de trois ans après la thérapie génique.

Le syndrome de Wiskott-Aldrich est une maladie héréditaire liée à l’X, touchant les garçons, et caractérisée par des infections à répétitions, une thrombocytopénie (dans les formes sévères, une diarrhée sanglante survient dans les premiers jours de la vie) et un eczéma. Il est dû à la mutation du gène WAS porté par le chromosome X, un gène qui régule plusieurs fonctions-clefs des cellules hématopoïétiques à l’état normal (locomotion, signalisation, synapse immunologique).

Un gène spécifique de l’hématopoïèse

La thérapie génique a ainsi consisté à réadministrer des cellules souches autologues CD34+ manipulées ex vivo pour leur faire exprimer une protéine WAS normale. Pour cela, un vecteur rétroviral exprimant la protéine a été introduit dans les cellules souches prélevées par leucophérèse. L’un des gros atouts du gène WAS est son expression restreinte aux cellules hématopoïétiques, qui lui confère un avantage prolifératif sur les cellules n’exprimant pas la protéine WAS.

Après thérapie génique, la protéine WAS était exprimée dans les cellules souches, les cellules myéloïdes et lymphoïdes ainsi que les plaquettes. Les cellules B et T, les NK et les monocytes fonctionnaient correctement chez les deux garçons. Leur état clinique s’est nettement amélioré avec une disparition des hémorragies, de l’eczéma, de l’auto-immunité et une prédisposition aux infections graves.

Une analyse de la moelle osseuse au site d’injection a montré que l’intégration du vecteur a eu un impact sur de multiples gènes contrôlant la croissance cellulaire et la réponse immunitaire dans une hématopoïèse polyclonale persistante. Alors que la physiopathologie du déficit plaquettaire est complexe, à la fois due à une production insuffisante et à une destruction accrue d’origine immunitaire et non immunitaire, la thérapie génique a permis de corriger la thrombocytopénie. De plus, la proportion de lymphocytes corrigés allait croissant au fil du temps jusqu’à atteindre un plateau. Même si la technique cible aussi de potentiels oncogènes, aucun déséquilibre clonal durable n’a été observé. Les auteurs rappellent qu’un suivi au très long cours est nécessaire pour évaluer les bénéfices de la correction génique. En France, un essai clinique de thérapie génique parrainé par le Généthon est en cours dans la maladie depuis février 2010.

N Engl J Med2010; 363:1918-27.