Un gène quintuple le risque de Parkinson

LA MALADIE de Gaucher, affection héréditaire récessive, survient lorsqu'un individu hérite de deux copies mutées du gène GBA, qui encode la glucocérébrosidase, une enzyme lysosomiale. Les porteurs hétérozygotes ne déclarent pas la maladie. Il est apparu ces dernières années que la maladie de Parkinson pourrait être plus fréquente, non seulement en cas de la maladie de Gaucher, mais aussi chez les porteurs hétérozygotes. Une étude collaborative internationale, dirigée par le Dr Ellen Sidransky (NHGRI, NIH, États-Unis), incluant la participation en France des Drs Alexis Brice et Alexandra Durr (INSERM, Pitié-Salpêtrière Paris), a été conduite afin de mieux évaluer la fréquence des mutations de GBA chez les patients parkinsoniens, comparés aux témoins. Les données génétiques et cliniques ont été recueillies dans 16 centres internationaux.

L'étude porte au total sur près de 5 700 patients atteints de la maladie de Parkinson et 4 900 témoins, dont 780 patients et 387 témoins d'origine juive ashkénaze, population particulièrement touchée par la maladie de Gaucher.

Dans la population ashkénaze.

Tous les centres ont pu détecter deux mutations GBA fréquentes (L444P et N370S). L'une de ces deux mutations a été trouvée, dans la population ashkénaze, chez 15 % des patients parkinsoniens contre 3 % des témoins, et dans la population non ashkénaze, chez 3 % des patients parkinsoniens et 0,6 % des témoins.

Cinq centres ont aussi séquencé entièrement le gène GBA chez 1 883 patients non ashkénazes et des mutations ont été identifiées chez 7 % d'entre eux. Ceci montre qu'un dépistage limité aux 2 mutations les plus fréquentes peut « rater » la moitié des allèles mutants. En plus de multiplier par 5 le risque de Parkinson, les mutations GBA semblent augmenter celui de début précoce, en moyenne 4 ans plus tôt.

Les mutations GBA sont présentes chez 1 sur 16 juifs ashkénazes et chez 1 % de la population générale. Toutefois, de nombreux porteurs de mutations GBA n’auront pas de Parkinson, ce qui indique que ce facteur ne suffit pas à lui seul.

« La prochaine étape consistera à établir quels sont les mécanismes qui contribuent à l'association entre ce facteur de risque génétique et la maladie de Parkinson, fait entrevoir le Dr Sidransky. Ceci pourrait aider à développer des stratégies thérapeutiques… Dans le futur, de telles études génétiques de mutations pourraient aider à définir des sous-groupes de patients qui pourraient répondre à une approche thérapeutique ciblée… De plus, des études du lien entre la maladie de Gaucher et le parkinsonisme pourraient faire la lumière sur la pathogènes de ces deux maladies. » Mais, précise-t-elle, « le dépistage de mutations chez les parents de patients atteints de la maladie de Gaucher n'est pas prédictif de celle de Parkinson, puisque bon nombre de porteurs de mutations GBA ne la déclareront pas. De plus, le traitement substitutif enzymatique ne les aiderait pas, car il ne traverse pas la barrière hémato-méningée ».

New England Journal of Medicine, 22 octobre 2009, p 1651.