Un risque génétique de stéatose hépatique non alcoolique

De notre correspondante

LA STÉATOSE hépatique, caractérisée par l’accumulation de triglycérides dans le foie, est une affection fréquente, observée par imagerie non invasive. La stéatose hépatique non alcoolique (SHNA), bien que souvent asymptomatique et bénigne, peut aussi entraîner une réponse inflammatoire, la stéatohépatite non alcoolique, associée a une mortalité accrue par maladies cardio-vasculaires, cirrhose et cancer du foie.

LA SHNA est très souvent associée à un syndrome métabolique. Son étiologie reste inconnue. Sa prévalence varie avec l’origine ethnique des individus, ce qui suggère l’existence d’une susceptibilité génétique. Récemment, une association a été identifiée entre 2 variants génétiques du gène PNPLA3, codant pour l’adiponutrine (protéine adipocytaire), et la quantité de triglycérides hépatique ou la stéatose hépatique.

Cherchant à identifier d’autres facteurs génétiques liés à la SHNA, une équipe américaine, dirigée par Gerald Shulman de l’université de Yale, s’est intéressée à deux variants SNP du gène de l’apolipoprotéine C3 (APOC3), connus pour être associés à l’hypertriglycéridémie.

Les chercheurs ont examiné ces deux variants (T-455C et C-482T) dans une première cohorte composée de 95 hommes originaires d’Inde, pays ou la prévalence de la SHNA est élevée. Ils ont été recrutés par annonces locales dans la région de l’université de Yale. Ils étaient en bonne santé, de poids normal et exempts des facteurs de risque typique de stéatose hépatique (surconsommation d’alcool, obésité, insulinorésistance manifeste, ou diabète de type 2).

Augmentation de 30 % du taux d’APOC3.

Les chercheurs ont constaté une association entre l’accumulation hépatique des triglycérides et les variants qui augmentent l’expression de l’apolipoprotéine C3 (allèles d’expression élevée). Ainsi, les hommes porteurs des variants APOC3 (T-455C et/ou C-482T) ont une augmentation de 30 % du taux plasmatique d’APOC3 à jeun, par rapport aux homozygotes non porteurs des variants, et une augmentation de 60 % du taux plasmatique des triglycérides à jeun. Après un test per os de tolérance aux graisses, ils ont une augmentation de 200 % du taux plasmatique des triglycérides et de l’ester rétinyl des acides gras, ainsi qu’une capacité réduite de 46 % a éliminé les triglycérides. Enfin, la prévalence de SHNA est de 38 % chez les porteurs d’allèles variants, nulle chez les non porteurs. De plus, les individus ayant une stéatose hépatique présentent une insulinorésistance.

L’équipe a ensuite confirmé l’association entre les variants d’APOC3 et la SHNA dans un second groupe d’hommes multiethniques, non originaires d’Inde. La prévalence de SHNA y est de 9 % parmi les porteurs des allèles variants, nulle chez les non porteurs des variants.

Inhibe la lipoprotéine lipase.

Les chercheurs concluent donc que les variants d’APOC3 (T-455C et C-482T) entraînent des taux plasmatiques accrus d’apolipoprotéine C3, ce qui inhibe la lipoprotéine lipase et l’élimination des triglycérides plasmatique, conférant ainsi une prédisposition a l’hypertriglycéridémie, ce qui entraîne alors SHNA et insulinorésistance.

Il est à noter que, à l’inverse, les variants PNPLA3 n’ont pas été associés à l’insulinorésistance.

« Ces résultats apportent une preuve solide liant l’expression accrue d’apolipoprotéine C3 a l’accumulation hépatique de triglycérides, tout en confirmant que des facteurs ethniques influencent aussi la susceptibilité a la stéatose », commente le Dr Anna Mae Diehl (Duke University, Durham) dans un éditorial.

New England Journal of Medicine, 25 mars 2010, pp.1082 et 1142.