Un variant génétique accroît le risque chez les femmes

De notre correspondante

SI LES CAUSES de la maladie d’Alzheimer sont encore inconnues, on suppose que des facteurs environnementaux et génétiques y contribuent. Les cas familiaux et précoces, qui ne représentent que 2 % des cas, ont été liés à des mutations du gène APP (encodant la protéine précurseur de l'amyloïde bêta) et des gènes préséniline 1 et 2. Ils ont une transmission autosomique dominante.

Mais l'hérédité de la forme sporadique tardive, qui compte pour plus de 90 % des cas, reste peu élucidée. Le seul allèle de susceptibilité bien établi à ce jour est l'allèle e4 de l'apolipoproteine E (apoE-e4), une lipoprotéine de transport du cholestérol. L'apoE-e4 est un facteur de risque majeur de la maladie d'Alzheimer tardive, cependant il n'est ni suffisant ni nécessaire à la survenue de l’affection.

Afin d'identifier d'autres gènes de susceptibilité à la maladie d'Alzheimer tardive, Steven Younkin et son équipe (Mayo Clinic College of Medicine, Jacksonville, FL) ont conduit une étude génomique d'association en deux temps.

Dans une première phase, ils ont analysé plus de 300 000 variants SNP (polymorphisme d’un seul nucléotide) chez 844 personnes atteintes d'Alzheimer tardif et 1 255 personnes non atteintes (témoins). Tous proviennent de 3 séries américaines de cas-témoins.

Dans une seconde phase, les 25 variants SNP les plus fortement associés à la maladie dans le premier temps, ont ensuite été génotypés dans 4 séries supplémentaires de cas-témoins, comptant en tout 1 547 cas et 1 209 témoins. Parmi ces 25 variants testés, les 10 SNP dans la région APOE (chromosome 9) ont vu leur association avec la maladie confirmée dans cette étude de réplication.

Un risque 75 % plus élevé.

Un seul autre SNP (rs5984894), situé sur le chromosome X (Xq21), a été confirmé en phase 2. Ce variant réside dans le gène PCDH11X qui encode la protocadhérine 11.

Lorsque les chercheurs ont analysé ce variant en tenant compte du sexe, ils ont découvert que l'association était presque exclusivement limitée aux femmes. Ainsi, celles porteuses homozygotes du variant courent un risque 75 % plus élevé de survenue d’une maladie d'Alzheimer (OR = 1,75) comparées aux femmes non porteuses. Les femmes hétérozygotes pour le variant (portant une seule copie) courent 25 % plus de risque de développer la maladie (OR = 1,25). À l’inverse, les hommes hétérozygotes, comparés aux non porteurs du variant, ne semblent pas avoir un risque significativement accru (OR = 1,18 ; IC 95 % : 0,99 à 1,41).

La fonction exacte de la protocadhérine 11 reste à préciser. Elle appartient à la superfamille des cadherines qui constituent des récepteurs de surface cellulaire favorisant l'adhésion entre les cellules et participant au signal dans le système nerveux central. Les différentes isoformes de la protocadherine 11 sont exprimées principalement dans le cerveau, notamment dans le cortex et l'hippocampe.

Les futures études devront déterminer comment ce variant majore le risque de maladie d'Alzheimer, ce qui pourrait ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques.

« Nature Genetics» , 11 janvier 2009, Carrasquillo et coll., DOI : 10.1038/ng.305.