DE NOTRE CORRESPONDANTE
L'HYPOTHÈSE la plus probable est que la schizophrénie résulte d'une interaction entre une vulnérabilité génétique et des facteurs environnementaux (sociaux, infectieux ou toxiques). De récentes études génomiques ont montré que les variations du nombre des copies sont beaucoup plus fréquentes chez les schizophrènes que chez les témoins. Des délétions sur les chromosomes 1, 15 et 22 ont été associées à la schizophrénie. McCarthy et coll. avaient déjà identifié deux patients schizophrènes portant une microduplication (une copie supplémentaire de 600 kb) sur le chromosome 16, située en regard du segment 16p11.2. Cette région était déjà connue pour héberger de fréquentes délétions associées à l'autisme et au retard mental.
McCarthy et coll. ont donc cherché à savoir si cette microduplication est associée a la schizophrénie.
Ils ont analysé la région 16p11.2 chez 1 906 schizophrènes (cas) et 3 971 témoins. Des microduplications de cette région ont effectivement été détectées chez 0,63 % des schizophrènes (12/1 906 cas) contre seulement 0,03 % des témoins (1/3 971 témoins), ce qui indique une association significative entre la duplication et la schizophrénie. L'analyse d'une seconde série indépendante a confirmé l'association, détectant une microduplication chez 0,34 % des cas (9/2 645 cas) contre seulement 0,04 % des témoins (1/2 420 témoins).
Dans ces 2 séries combinées, la microduplication confère un risque 14 fois plus grand de développer la schizophrénie (IC95 % : 3,3 a 62).
Autisme.
La microduplication 16p11.2 est associée a un tableau très variable : dans 5 familles de schizophrènes portant la duplication, 10 autres sujets portaient la même duplication et pouvaient présenter une schizophrénie (n = 3), un trouble bipolaire (1), une dépression (2), des signes psychotiques (1) ou un état mental tout à fait normal (3). Dans 4 familles étudiées, la microduplication avait été transmise par un parent non schizophrène. Ces observations suggèrent que la pénétrance de la duplication est incomplète (peut-être 30 à 50 %) et que l'expression est très variable.
Enfin, afin de mieux définir le spectre des troubles psychiatriques associés à la duplication, les auteurs ont conduit une méta-analyse regroupant cette étude et 4 autres bases de données concernant les troubles psychiatriques : il se confirme que la duplication 16p11.2 est significativement associée à la schizophrénie, majorant son risque par plus de 8 fois (OR = 8), à l'autisme (OR = 20) et au trouble bipolaire (OR = 4).
Si la microdélétion 16p11.2 est bien associée à un retard de développement ou à l'autisme (OR = 38), elle n'est associée ni à la schizophrénie ni au trouble bipolaire.
« Dans la population générale, cette duplication 16p11.2 est relativement rare, survenant chez environ 1 personne sur 5 000, mais pour les individus qui portent cette duplication ou extra-copie, le risque de développer la schizophrénie est accru de plus de 8 fois », souligne dans un communiqué le Dr Jonathan Sebat (Cold Spring Harbor Laboratory, NY) qui a dirigé l'équipe. « Par certains cotés, nous pourrions considérer la schizophrénie et l'autisme à deux extrémités opposées du même processus neurobiologique, ajoute le Dr Shane McCarthy, et ce processus est influencé par le nombre de copies de gènes sur le chromosome 16. »
Périmètre crânien.
Une hypothèse pourrait être que la perte de 16p11.2 aboutit à la privation de gènes jouant un rôle majeur dans le développement cérébral, tandis que la présence d'une copie supplémentaire de cette région aurait l'effet opposé.
En étudiant les dossiers cliniques d'une trentaine de patients, les chercheurs ont découvert que le périmètre crânien des patients porteurs de la délétion 16p11.2 est plus grand que la normale d'environ une déviation standard. Inversement, la circonférence de la tête est légèrement en dessous de la moyenne chez les patients portant la duplication.
Ces résultats sont en accord avec de précédentes études ayant constaté une tendance vers un périmètre crânien plus grand dans l'autisme et plus petit dans la schizophrénie.
Nature Genetics 25 octobre 2009, McCarthy et coll., DOI: 10.1038/ng.474
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