UN TRAVAIL international montre la présence de mutations modifiant la fonction de la thrombomoduline chez environ 5 % des patients qui présentent un syndrome hémolytique et urémique (SHU) atypique.
Le SHU (triade anémie hémolytique microangiopathique, thrombopénie, insuffisance rénale aiguë) est la cause la plus fréquente d’insuffisance rénale chez l’enfant. Plus de 85 % des SHU sont dits typiques, précédés par une diarrhée liée à des souches d’ E. coli productrices de toxines Shiga-like ; la plupart des formes typiques ont un pronostic favorable. Quant aux formes atypiques de SHU, elles ne sont pas liées à des bactéries productrices de toxine Shiga-like ; elles peuvent être familiales ou sporadiques ; les récurrences sont fréquentes et l’évolution est le plus souvent agressive, une insuffisance rénale terminale survenant dans 50 % des cas et le décès dans 25 % des cas. Dans ces formes atypiques, environ 50 % des patients ont, à l’état hétérozygote, des mutations perte de fonction de gènes qui régulent le système du complément ; dans les 50 % restants, la cause est inconnue.
Lésions endothéliales et thrombose microvasculaire.
Plusieurs arguments suggèrent un rôle de la thrombomoduline dans le SHU atypique. D’où une hypothèse : des variants du gène de la thrombomoduline ( THBD) pourraient conférer une prédisposition aux lésions endothéliales et à la thrombose microvasculaire qui se manifestent cliniquement par un SHU atypique. Hypothèse qui a conduit à la mise en place d’un travail international, qui a consisté à séquencer THBD chez 152 sujets présentant un SHU atypique et 380 contrôles. Résultats : on a identifié 6 mutations hétérozygotes non-sens chez 7 des 152 patients. La fonction de la thrombomoduline a été précisée : in vitro, elle se lie à C3b et au facteur H (CFH) et régule négativement le complément en accélérant l’inactivation de C3b par le facteur I en présence de CFH et C4b ; elle accélère aussi l’inactivation de C3a et C5a. Des cultures cellulaires exprimant de variants de la thrombomoduline associés au SHU atypique ont une capacité diminuée d’inactiver C3b et d’activer la procarboxypeptidase B et sont donc moins protégées contre le complément activé.
Mieke Delvaeye et coll. New England Journal of Medicine du 23 juillet 2009, pp. 345-357.
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